CJC-1295 - Studiereference

Hvad det er

CJC-1295 er en syntetisk analog paa 30 aminosyrer af vaeksthormon-frigivende hormon (det aktive hGRH/GRF 1-29 fragment). Det binder sig til hypofysens GHRH-receptor og faar kirtlen til at frigive vaeksthormon (GH), hvilket igen oeger insulinlignende vaekstfaktor 1 (IGF-1). Fire aminosyresubstitutioner beskytter det mod enzymet dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4), saa det varer laengere end naturligt GHRH. Der findes to forskellige former, som ikke maa forveksles. (1) CJC-1295 MED DAC baerer et drug-affinity-complex (en maleimidopropionyl-gruppe), der kovalent binder sig til en fri thiol paa cirkulerende serumalbumin efter injektion. Dette forlaenger dets halveringstid i plasma fra minutter til omkring 6 til 8 dage, hvilket giver vedvarende, ikke-pulsatil baggrundsstimulation af GH og en dosering i stil med en gang om ugen. Dette er den form, der bruges i de publicerede Teichman-, Ionescu/Frohman- og Alba-studier samt i det grundlaeggende Jette-rottearbejde. (2) CJC-1295 UDEN DAC er den samme modificerede GRF 1-29 sekvens, men uden albuminanker, saa det virker kort (minutter til omkring 30 minutter) og opfoerer sig som sermorelin og frembringer en enkelt GH-puls. Der findes ingen publiceret kontrolleret human studie, der isolerer formen uden DAC; den humane evidens nedenfor gaelder alt sammen DAC-versionen. CJC-1295 er ikke et godkendt laegemiddel, har ingen etableret human terapeutisk dosering og saelges udelukkende til laboratorieforskning. WADA forbyder det i sport.

Sådan blev det brugt i studier

Model: Phase 1 human farmakologisk forsoeg hos raske voksne (alder 21 til 61); to paa hinanden foelgende studier, enkelt stigende dosis efterfulgt af flere ugentlige/hver anden uge doseringer
Undersøgt for: Testet som en langtidsvirkende GH/IGF-1 sekretagog: kunne den DAC-forankrede GHRH-analog frembringe vedvarende stigninger i GH og IGF-1 hos raske mennesker, og blev den tolereret
Dosis: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Dosering: Enkelt stigende doser i studie 1; derefter 2 eller 3 gentagne doser givet enten ugentligt eller hver anden uge i studie 2
Administrationsvej: Subkutan injektion
Varighed: Opfoelgningsvinduer paa 28 og 49 dage paa tvaers af de to studier

Målte effekter: En enkelt dosis oegede gennemsnitligt plasma-GH 2- til 10-fold i 6 dage eller mere og gennemsnitligt IGF-1 1.5- til 3-fold i 9 til 11 dage. Den estimerede halveringstid for CJC-1295 var 5.8 til 8.1 dage. Med gentagen dosering forblev gennemsnitligt IGF-1 over baseline i op til 28 dage. Effekterne var dosisafhaengige

Bivirkninger: Ingen alvorlige bivirkninger blev rapporteret; forbindelsen blev beskrevet som sikker og relativt veltolereret

Kilder: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Model: Humant studie hos raske maend i alderen 20 til 40, med blodproevetagning natten over (12 timer) med 20-minutters intervaller for at kortlaegge GH-pulsmoenstret
Undersøgt for: Testede om kontinuerlig baggrundsstimulation fra den langtidsvirkende DAC-form ophaever det normale pulsatile (pulslignende) moenster af GH-frigivelse
Dosis: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Dosering: Enkelt injektion; proevetagning udfoert omkring 1 uge senere
Administrationsvej: Subkutan injektion
Varighed: En uge mellem dosis og proevetagningssessionen natten over

Målte effekter: GH-pulsatiliteten blev bevaret: pulsfrekvens og pulsstoerrelse var uforandrede. Det laveste niveau (mellem pulse) GH steg 7.5-fold (P mindre end 0.0001), det samlede gennemsnitlige GH steg 46% (P mindre end 0.01) og IGF-1 steg 45% (P mindre end 0.001). Saaledes kom den ekstra GH fra en hoejere baseline, ikke fra aendrede pulse

Bivirkninger: Ingen bivirkninger blev rapporteret i abstraktet for dette studie

Kilder: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Model: GHRH-knockout mus (GHRHKO, C57BL baggrund), dyr der mangler deres eget GHRH; behandlingen startede ved 1 uges alder og loeb i 5 uger
Undersøgt for: Testede om DAC-formen kunne genoprette normal vaekst hos mus, der ikke kan danne GHRH, og hvordan doseringsfrekvensen paavirkede resultatet
Dosis: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Dosering: Tre grupper doseret med intervaller paa hver 24 t, hver 48 t eller hver 72 t
Administrationsvej: Subkutan injektion
Varighed: 5 uger

Målte effekter: Dosering hver 24 t gav normal kropsvaegt og laengde. Dosering hver 48 t og hver 72 t gav hoejere kropsvaegt og laengde end placebo, men normaliserede ikke vaeksten fuldstaendigt. Femur- og tibialaengde forblev normal i 24 t og 48 t grupperne. Relativ mager masse og subkutant fedt var normalt i alle behandlede grupper. Behandlingen oegede det samlede hypofyse-RNA og GH-mRNA, hvilket er foreneligt med somatotrof (GH-celle) proliferation

Bivirkninger: Ingen bivirkninger blev rapporteret i abstraktet for dette studie

Kilder: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Hvor solide data er

Aerlig vurdering: den humane evidens for CJC-1295 er tynd og paa et tidligt stadie. Der findes kun to smaa Phase 1 humanstudier, begge for DAC-formen (langtidsvirkende), begge delvist forfattet af udvikleren ConjuChem og dennes samarbejdspartner L.A. Frohman, begge publiceret i 2006, og ingen af dem var et stort effektstudie. De maalte farmakologiske endepunkter (GH, IGF-1, pulsmoenster, halveringstid), ikke klinisk gavn, og rapporterede kun korttidssikkerhed hos raske frivillige. Alba-musestudiet og Jette-rottestudiet er mekanistisk praeklinisk arbejde, ogsaa knyttet til udvikleren. Der findes ingen langtidssikkerhedsdata hos mennesker, ingen godkendt human dosis findes, og den langtidsvirkende DAC-profil (vedvarende, ikke-pulsatil GH-stigning) er biologisk forskellig fra kroppens normale pulsatile moenster, hvilket er en teoretisk sikkerhedsmaessig bekymring, der ikke er undersoegt paa langt sigt hos mennesker. En separat advarsel: et tidligt afbrudt klinisk program (en relateret CJC-1295-formulering, CJC-1293) skal angiveligt have set doedsfald i forsoeg, selvom dette ikke er dokumenteret i disse fagfaellebedoemte kilder og ikke er inkluderet her. Vigtig sondring: stort set alle publicerede data gaelder CJC-1295 MED DAC; formen uden DAC (modificeret GRF 1-29) har ingen dedikeret kontrolleret human studie og er udledt af farmakologien for sermorelin-klassen. De to humane dosistal er rene (artiklerne rapporterer microg/kg direkte, saa ingen omregning eller antagelse ud fra kropsvaegt var noedvendig). Musedosen er en fast dosis paa 2 microg pr. dyr og kunne ikke omregnes til pr. kg, fordi artiklen ikke angiver nogen kropsvaegt; den rapporteres som publiceret i stedet for at blive gaettet. Konklusion: et reelt, verificerbart signal om, at CJC-1295 oeger GH og IGF-1 hos mennesker og dyr, men evidensgrundlaget er lille, gammelt, udviklerdrevet, kortsigtet og ikke et grundlag for nogen sundhedspaastand.