Forskning i klar tale

Sermorelin

Hvad det er

Sermorelin (også kaldet GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 eller Geref) er et syntetisk peptid på 29 aminosyrer, der kopierer de første 29 rester af humant væksthormon-frigivende hormon, det korteste fragment, der stadig fuldt ud stimulerer hypofysen. Det binder sig til GHRH-receptorer på somatotrofe celler i hypofysen og udløser kroppens egen pulserende frigivelse af væksthormon (GH). Det blev historisk undersøgt og FDA-godkendt som et diagnostisk middel til at teste hypofysens GH-reserve og som en behandling til at fremskynde væksten hos børn med GH-mangel; mindre studier testede det også ved idiopatisk lav vækst, hos ældre voksne og via den intranasale rute.

Sådan blev det brugt i studier

Model: Menneske, præpubertære børn med GH-mangel (n=110 indrulleret, 86 evaluerbare)
Undersøgt for: Væksthormonmangel (behandling til at fremskynde lineær vækst)
Dosis: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Dosering: en gang dagligt ved sengetid
Administrationsvej: subkutan
Varighed: 12 måneder

Målte effekter: Gennemsnitlig højdehastighed steg fra 4,1 +/- 0,9 cm/år ved baseline til 8,0 +/- 1,5 cm/år ved 6 måneder og 7,2 +/- 1,3 cm/år ved 12 måneder. 74% af børnene blev klassificeret som gode respondere ved 6 måneder. Knoglealderens progression forblev proportional med højdealderen (forhold 1,04 +/- 0,58 ved 12 måneder), uden overdreven IGF-I-generering.

Bivirkninger: Ingen uønskede ændringer i biokemiske eller hormonelle paneler, ingen ændring i fasteglukose; beskrevet som generelt veltolereret (injektionssted-reaktioner ikke detaljeret i abstractet).

Kilder: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Model: Menneske, præpubertære børn med idiopatisk lav vækst (n=18; alder 4,3-11,0 år; 17 mandlige, 1 kvindelig)
Undersøgt for: Idiopatisk lav vækst (højde under 3. percentil, peak GH >20 mU/L, dvs. ikke klassisk GH-mangel)
Dosis: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Dosering: to gange dagligt
Administrationsvej: subkutan
Varighed: 12 måneders behandling plus 12 måneders opfølgning efter behandling

Målte effekter: Gennemsnitlig højdehastighed steg fra 4,8 cm/år før behandling til 7,2 cm/år ved 12 måneder (P=0,001); gennemsnitlig forudsagt slutlig højde steg med 3,4 cm. Langsommere voksende børn responderede mere. Efter ophør faldt væksthastigheden tilbage ('catch-down') til niveauerne før behandling inden for 6-12 måneder.

Bivirkninger: Fasteblodsukker og insulin steg under behandlingen. Ingen injektionssted-reaktioner specificeret i abstractet.

Kilder: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Model: Menneske, præpubertære børn med GH-mangel af hypotalamisk oprindelse (n=43; alder 4,3-18,9 år, gennemsnit 10,4 år)
Undersøgt for: Væksthormonmangel: direkte vækstsammenligning af GHRH(1-29)-NH2 versus væksthormon (GH)
Dosis: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Dosering: GHRH givet som tre daglige subkutane injektioner; GH givet en gang dagligt
Administrationsvej: subkutan
Varighed: 6 måneder

Målte effekter: Højdehastigheden steg med 2 cm/år eller mere hos alle på nær 2 børn. Hastigheden var lavest i lavdosis-GHRH-gruppen; højdosis-GHRH var sammenlignelig med GH. En stigning i højde-SDS for knoglealder forekom kun i den GH-behandlede gruppe, dvs. GH gav en målbar fordel på dette indeks. Lavdosis-GHRH viste en primingeffekt på senere GH-respons, mens GH-behandling dæmpede senere GHRH-stimuleret GH.

Bivirkninger: Ingen uønskede hændelser rapporteret i dette studie (abstractet detaljerede ikke bivirkninger).

Kilder: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Model: Menneske, børn/unge undersøgt for lav vækst (n=131: 45 med idiopatisk GHD, 86 uden; plus 11 unge voksne frivillige)
Undersøgt for: Diagnostisk GH-stimulationstest for mistænkt GH-mangel (ikke behandling)
Dosis: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Dosering: enkelt bolus
Administrationsvej: intravenøs
Varighed: enkelt test, GH målt over 120 minutter

Målte effekter: Ved brug af en peak GH-grænseværdi på >10 ng/mL: 3 af 86 ikke-GHD-børn faldt under grænseværdien (falsk 'mangelfuld'), og 11 af 45 kendte GHD-børn oversteg den (falsk 'normal'), hvilket viste betydeligt overlap og ufuldkommen testdiskrimination. Hos GHD-patienter faldt peak GH med stigende alder, og GRF-stimuleret GH korrelerede med natlige GH-peaks. Forfatterne konkluderede, at GRF-test plus et basalt somatomedin-C-niveau (IGF-I) er en sikker, bekvem screening, men at yderligere test undertiden er nødvendige.

Bivirkninger: Ingen uønskede hændelser rapporteret i dette studie.

Kilder: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Model: Menneske, lave præpubertære børn med GH-mangel (n=8)
Undersøgt for: GH-mangel: pilottest af den intranasale rute (NEGATIVT/nulresultat samlet set)
Dosis: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Dosering: tre gange dagligt
Administrationsvej: intranasal
Varighed: 6 måneder

Målte effekter: På dag 1 lå peak GH på 10-85 mIU/L efter dosering, men peakamplituderne var variabelt reduceret ved 6 uger og 6 måneder. Knemometrisk (kortsigtet) væksthastighed steg fra 0,24 til 0,48 mm/uge ved 6 uger (P=0,03), men faldt derefter hurtigt; gennemsnitlig stadiometrisk højdehastighed over 6 måneder viste INGEN stigning. Anti-GHRH-antistoffer optrådte hos 3 af 8 patienter. Forfatterne konkluderede, at intranasal GHRH i denne form ikke er egnet til børn.

Bivirkninger: Lokal tolerance god hos kun 1 patient; de fleste rapporterede nysen lige efter insufflation, rhinorré og mild slimhindesvie. Behandlingen blev afbrudt hos 2 patienter.

Kilder: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Model: Menneske, raske ikke-overvægtige ældre mænd (n=10; gennemsnitsalder 68,0 år) vs raske unge mænd (n=9; gennemsnit 26,2 år) som reference
Undersøgt for: Aldersrelateret fald i GH og IGF-I (om GHRH kan vende det)
Dosis: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Dosering: to gange dagligt; de to dosisniveauer givet i separate 14-dages blokke adskilt af en 14-dages washout
Administrationsvej: subkutan
Varighed: 14 dage pr. dosisniveau

Målte effekter: Højdosis-GHRH hævede signifikant gennemsnitlig 24-timers GH (P<0,001) og IGF-I (P<0,005) hos ældre mænd; efter højdosisbehandling var der ingen signifikante GH/IGF-I-forskelle mellem de ældre og unge mænd, dvs. det aldersrelaterede fald blev vendt over denne korte periode.

Bivirkninger: GHRH påvirkede ikke fasteglukose, urin-C-peptid, blodtryk eller kemiske/hæmatologiske profiler. Serumfosfat steg under behandlingen (P<0,05).

Kilder: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Hvor solide data er

Evidensen er udelukkende HUMAN, hvilket er en styrke, men den er gammel (1986-1996) og metodisk beskeden efter nutidens standarder. De fleste behandlingsstudier er små, open-label eller enkeltgruppe uden placeboarm (PMID 8772599 n=86 evaluerbare, open-label; PMID 7955460 n=18 open-label; PMID 8329828 n=8 pilot). Det stærkeste komparative signal (PMID 8329826, n=43) er en randomiseret sammenligning, der faktisk favoriserede væksthormon frem for GHRH på indekset for højde-SDS i forhold til knoglealder, så GHRH var i bedste fald sammenligneligt med GH kun ved den højere dosis på 60 microg/kg. Det intranasale studie (PMID 8329828) er i bund og grund et NEGATIVT studie: ingen gevinst i højdehastighed over 6 måneder, antistofdannelse hos 3 af 8, og forfatterne forkastede den rute. Studiet af idiopatisk lav vækst (PMID 7955460) viste indhentnings-tilbagefald i væksten efter ophør samt stigende glukose/insulin, hvilket dæmper dets gavn. Den diagnostiske test (PMID 2880720) har dokumenteret overlap af falsk-positive og falsk-negative, så en enkelt GRF-test diagnosticerer ikke i sig selv GHD. Data for voksne/aldring (PMID 1379256) er et 14-dages fysiologistudie, der kun viser, at GH/IGF-I kan hæves kortsigtet, IKKE kliniske endepunkter som styrke eller funktion; det studie brugte absolutte mg-doser uden rapporteret kropsvægt, så dets dosis pr. kg kan ikke ærligt udledes. På tværs af studierne var sermorelin generelt veltolereret, idet de vigtigste rapporterede problemer var stigende glukose/insulin ved kronisk dosering, øget fosfat, dannelse af anti-GHRH-antistoffer (især intranasalt) og rutespecifikke lokale virkninger (intranasal nysen/rhinorré/svie). Reaktioner ved subkutant injektionssted og rødme er almindeligt nævnt for denne klasse, men blev ikke kvantificeret i disse specifikke abstracts. Ingen af disse er moderne, tilstrækkeligt powered, placebokontrollerede effektstudier.

Kilder

Studiedata, kun til forskning. Ingen etableret human protokol.