Forskning i klar tale

Tesamorelin

Hvad det er

Tesamorelin (handelsnavn Egrifta, tidligere TH9507) er en syntetisk analog af vaeksthormon-frigivende hormon (GHRH). Det stimulerer hypofysen til at frigive kroppens eget vaeksthormon i et pulserende moenster, hvilket haever IGF-1 og, i de undersoegte populationer, reducerer visceralt (dybt abdominalt) fedt og leverfedt. Det er den eneste GHRH-analog med gennemfoerte fase III-forsoeg paa mennesker, alle i HIV-associeret fedtophobning.

Sådan blev det brugt i studier

Model: Menneske, 412 HIV-patienter i antiretroviral behandling med abdominal fedtophobning (86% maend)
Undersøgt for: HIV-associeret lipodystrofi / overskydende visceralt abdominalt fedt
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Dosering: en gang dagligt
Administrationsvej: subkutant
Varighed: 26 uger

Målte effekter: Visceralt fedtvaev (VAT) faldt 15,2% med tesamorelin mod en stigning paa 5,0% med placebo (P<0,001). IGF-1 steg 81,0% mod et fald paa 5,0% paa placebo (P<0,001). Triglycerider faldt 50 mg/dL mod en stigning paa 9 mg/dL paa placebo (P<0,001). Total-kolesterol-til-HDL-forhold faldt 0,31 mod en stigning paa 0,21 paa placebo.

Bivirkninger: Den samlede hyppighed af bivirkninger adskilte sig ikke signifikant mellem grupperne, og der blev ikke set signifikante forskelle i glukose- eller insulinmaalinger. Flere tesamorelin-behandlede patienter traadte ud paa grund af en bivirkning end placebo-patienter (specifikke haendelser ikke specificeret i rapporten).

Kilder: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Model: Menneske, 404 HIV-voksne i antiretroviral behandling med central fedtophobning
Undersøgt for: HIV-associeret lipodystrofi / overskydende visceralt abdominalt fedt (med 6-maaneders sikkerhedsforlaengelse)
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dosering: en gang dagligt
Administrationsvej: subkutant
Varighed: 12 maaneder (6-maaneders effektfase plus 6-maaneders forlaengelse)

Målte effekter: Ved 6 maaneder faldt VAT 10,9% (omkring 21 cm2) mod 0,6% (omkring 1 cm2) paa placebo (P<0,0001). Hos patienter, der forblev paa laegemidlet i 12 maaneder, faldt VAT omkring 18% (P<0,001). Truncusfedt, taljeomkreds og talje-hofte-forhold forbedredes alle; IGF-1 steg (P<0,001). Patienter, der skiftede fra tesamorelin til placebo, genophobede hurtigt VAT, hvilket viser, at effekten ikke er holdbar efter ophoer.

Bivirkninger: Beskrevet som veltolereret. Ingen signifikant aendring i glukoseparametre under effektfasen. Abstraktet specificerede ikke haendelser paa injektionssted eller i led.

Kilder: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Model: Menneske, 806 HIV-patienter i antiretroviral behandling med overskydende abdominalt fedt (543 tesamorelin, 263 placebo)
Undersøgt for: HIV-associeret lipodystrofi / overskydende visceralt abdominalt fedt
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dosering: en gang dagligt
Administrationsvej: subkutant
Varighed: 26-ugers primaerfase plus 26-ugers sikkerhedsforlaengelse (52 uger i alt)

Målte effekter: I uge 26 faldt VAT 24 cm2 med tesamorelin mod en stigning paa 2 cm2 paa placebo (behandlingseffekt -15,4%). IGF-1 steg 108 ng/mL mod -7 ng/mL paa placebo (P<0,001). Triglycerider faldt 37 mg/dL mod en stigning paa 6 mg/dL paa placebo. Ved uge 52 var VAT faldet omkring 35 cm2 (-17,5%) hos patienter i fortsat behandling.

Bivirkninger: Generelt veltolereret uden klinisk meningsfulde forskelle i glukoseparametre ved uge 26 og 52. Haendelser paa injektionssted og i led blev ikke beskrevet numerisk i denne rapport.

Kilder: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Model: Menneske, 50 antiretroviral-behandlede HIV-maend og -kvinder med abdominal fedtophobning (48 gennemfoerte); median BMI 28,1 (tesamorelin) og 30,1 (placebo) kg/m2
Undersøgt for: Visceralt fedt plus lever- (hepatisk) fedt i HIV
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dosering: en gang dagligt
Administrationsvej: subkutant
Varighed: 6 maaneder

Målte effekter: VAT faldt 34 cm2 med tesamorelin mod en stigning paa 8 cm2 paa placebo (netto behandlingseffekt -42 cm2, P=0,005). Leverfedt (lipid-til-vand-procent) faldt en median paa 2,0% mod en stigning paa 0,9% paa placebo (netto -2,9%, P=0,003). Fasteglukose steg forbigaaende ved 2 uger, men normaliseredes ved 6 maaneder.

Bivirkninger: Ingen signifikant forskel mellem grupperne overordnet. Blaamaerker paa injektionsstedet 36% mod 50% placebo; erytem 14% mod 9%; svien 11% mod 0%. Artralgi 14% mod 18% placebo; myalgi 11% mod 0%; paraestesi 21% mod 5% placebo; hyperglykaemi 7% mod 9% placebo.

Kilder: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Model: Menneske, 61 HIV-patienter med non-alkoholisk fedtleversygdom (hepatisk fedtfraktion >=5%); 30 tesamorelin, 30 placebo; baseline-BMI 30,1 (tesamorelin) og 32,9 (placebo) kg/m2
Undersøgt for: HIV-associeret non-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) / leverfedt og fibrose
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dosering: en gang dagligt
Administrationsvej: subkutant
Varighed: 12-maaneders blindet fase (plus 6-maaneders open-label)

Målte effekter: Hepatisk fedtfraktion faldt 4,1% absolut (95% CI -7,6 til -0,7, P=0,018), et relativt fald paa 37% fra baseline (P=0,016). 35% af tesamorelin-patienterne naaede en hepatisk fedtfraktion under 5% mod 4% paa placebo (P=0,0069). Fibroseprogression forekom hos 10,5% paa tesamorelin mod 37,5% paa placebo (P=0,04).

Bivirkninger: Flere lokaliserede klager over injektionssted paa tesamorelin (f.eks. erytem 3 mod 0, svien 4 mod 1, andre klager over injektionssted 10 mod 1; blaamaerker 11 mod 11), ingen bedoemt som alvorlige. Hyperglykaemi 12 mod 11; aendringer i glukose og HbA1c var sammenlignelige mellem grupperne.

Kilder: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Model: Dyr / praeklinisk: grise, rotter og hunde (non-klinisk farmakologi og toksikologi)
Undersøgt for: Farmakologi og sikkerhedsprofilering af GHRH-analogen TH9507 (tesamorelin); GH/IGF-1-stimulering
Dosis: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Dosering: enkelte og gentagne daglige injektioner (subkroniske toksicitetsstudier)
Administrationsvej: intravenoest og subkutant
Varighed: op til 4 maaneder i subkroniske toksicitetsstudier

Målte effekter: Plasma-vaeksthormon og IGF-1 steg markant i grise, rotter og hunde. En signifikant, men ikke dosis-relateret stigning i kropsvaegtoegning forekom sammen med biomarkoer-responset. Eliminationshalveringstiden i hunde laa fra omkring 21 til 45 minutter.

Bivirkninger: Ved vedvarende suprafysiologisk GH/IGF-1-eksponering viste hunde reversible bivirkningsfund: lever- og nyreaendringer, anaemi, klinisk-kemiske forskydninger og organvaegtseffekter. Disse blev tilskrevet den overdrevne farmakologi (hoej GH/IGF-1), ikke direkte toksicitet.

Kilder: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Hvor solide data er

Staerk for en snaever anvendelse, svag for alt andet. Den menneskelige evidensbase er usaedvanligt solid for et peptid: flere randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede forsoeg (Falutz NEJM 2007 med 412 patienter, Falutz JCEM 2010 med 806 patienter, plus mekanistiske RCT'er fra Stanley) og en etableret, myndighedsgodkendt human doseringsprotokol paa 2 mg subkutant en gang dagligt (FDA Egrifta, 2010). Det er en reel human protokol, i modsaetning til de fleste forskningspeptider. Det vigtige forbehold er, at hvert eneste af disse forsoeg var i HIV-patienter med antiretroviral-associeret fedtophobning; der findes INGEN forsoegsevidens i raske voksne, i generel fedme eller til bodybuilding/anti-aging-brug, saa enhver anvendelse uden for HIV-associeret fedt er uundersoegt og off-label. Fase III-forsoegene (Falutz 2007/2010) blev finansieret af producenten (Theratechnics/EMD Serono), en klar sponsorinteresse; Stanley JAMA 2014- og Lancet HIV 2019-forsoegene var hovedsageligt NIH-finansierede og mere uafhaengige. Et forbehold om doseringsomregning: ingen af disse artikler rapporterede deltagernes kropsvaegt i kilogram, kun BMI (median omkring 28-33 kg/m2), saa per-kg-tallene her (~0,02 mg/kg/dag) er estimater udledt fra en repraesentativ vaegt paa ~85-90 kg for disse overvejende mandlige kohorter og boer laeses som omtrentlige, ikke som et tal artiklerne selv trykte. Konsistente maalte signaler paa tvaers af forsoeg: visceralt fedt ned ~15-18%, leverfedt ned ~37%, IGF-1 op betydeligt, triglycerider ned. Tilbagevendende bivirkninger: reaktioner paa injektionsstedet, artralgi/myalgi, paraestesi og forbigaaende eller graensevaerdiagtige glukosestigninger (IGF-1-stigninger og glukosedrift er forudsigelige konsekvenser af at haeve GH). Fordelene vendes om efter ophoer. Det prækliniske Ferdinandi 2007-arbejde er kun paa dyr og viste reversible lever-/nyre-/anaemifund i hunde ved vedvarende hoej GH/IGF-1-eksponering. Intet af dette er et terapeutisk loefte; det er en opsummering af, hvad studierne maalte.

Kilder

Studiedata, kun til forskning. Ingen etableret human protokol.