CJC-1295 - Studien-Referenz

Worum geht's

CJC-1295 ist ein synthetisches Analogon des Wachstumshormon-freisetzenden Hormons mit 30 Aminosäuren (das aktive hGRH/GRF 1-29 Fragment). Es bindet an den hypophysären GHRH-Rezeptor und veranlasst die Drüse, Wachstumshormon (GH) freizusetzen, was wiederum den insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) erhöht. Vier Aminosäuresubstitutionen schützen es vor dem Enzym Dipeptidylpeptidase-4, sodass es länger wirkt als natürliches GHRH. Es existieren zwei verschiedene Formen, die nicht verwechselt werden dürfen. (1) CJC-1295 MIT DAC trägt einen Drug-Affinity-Complex (eine Maleimidopropionyl-Gruppe), der sich nach der Injektion kovalent an ein freies Thiol des zirkulierenden Serumalbumins anheftet. Dies verlängert seine Plasmahalbwertszeit von Minuten auf etwa 6 bis 8 Tage und sorgt für eine anhaltende, nicht-pulsatile GH-Hintergrundstimulation sowie eine Dosierung im Stil einmal wöchentlich. Dies ist die Form, die in den veröffentlichten Studien von Teichman, Ionescu/Frohman und Alba sowie in der grundlegenden Rattenarbeit von Jette verwendet wurde. (2) CJC-1295 OHNE DAC ist dieselbe modifizierte GRF 1-29 Sequenz, aber ohne Albuminanker, sodass es kurz wirkt (Minuten bis etwa 30 Minuten) und sich wie Sermorelin verhält, indem es einen einzelnen GH-Puls erzeugt. Es gibt keine veröffentlichte kontrollierte Humanstudie, die die DAC-freie Form isoliert betrachtet; die nachfolgenden Humandaten beziehen sich alle auf die DAC-Version. CJC-1295 ist kein zugelassenes Arzneimittel, hat keine etablierte therapeutische Dosierung beim Menschen und wird ausschließlich für Laborforschungszwecke verkauft. Die WADA verbietet es im Sport.

In Studien so eingesetzt

Modell: Phase 1 pharmakologische Humanstudie an gesunden Erwachsenen (Alter 21 bis 61); zwei aufeinanderfolgende Studien, zunächst eine aufsteigende Einzeldosis, dann mehrfache wöchentliche/zweiwöchentliche Dosierung
Untersucht bei: Getestet als langwirksames GH/IGF-1 Sekretagogum: Konnte das DAC-verankerte GHRH-Analogon anhaltende Anstiege von GH und IGF-1 bei gesunden Menschen erzeugen, und wurde es vertragen
Dosis: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Dosierung: Aufsteigende Einzeldosen in Studie 1; dann 2 oder 3 wiederholte Dosen in Studie 2, verabreicht entweder wöchentlich oder alle zwei Wochen
Applikation: Subkutane Injektion
Dauer: Nachbeobachtungszeiträume von 28 und 49 Tagen über die beiden Studien hinweg

Gemessene Wirkung: Eine Einzeldosis erhöhte das mittlere Plasma-GH um das 2- bis 10-fache für 6 Tage oder länger und das mittlere IGF-1 um das 1,5- bis 3-fache für 9 bis 11 Tage. Die geschätzte Halbwertszeit von CJC-1295 betrug 5,8 bis 8,1 Tage. Bei wiederholter Dosierung blieb das mittlere IGF-1 bis zu 28 Tage über dem Ausgangswert. Die Effekte waren dosisabhängig

Nebenwirkungen: Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet; die Verbindung wurde als sicher und relativ gut verträglich beschrieben

Quellen: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Modell: Humanstudie an gesunden Männern im Alter von 20 bis 40 Jahren, mit nächtlicher (12 Stunden) Blutentnahme in 20-Minuten-Intervallen zur Kartierung des GH-Pulsmusters
Untersucht bei: Getestet, ob die kontinuierliche Hintergrundstimulation durch die langwirksame DAC-Form das normale pulsatile (pulsartige) Muster der GH-Freisetzung aufhebt
Dosis: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Dosierung: Einzelinjektion; Probenentnahme etwa 1 Woche später durchgeführt
Applikation: Subkutane Injektion
Dauer: Eine Woche zwischen Dosis und nächtlicher Probenentnahme

Gemessene Wirkung: Die GH-Pulsatilität blieb erhalten: Pulsfrequenz und Pulsstärke waren unverändert. Das Tal-GH (zwischen den Pulsen) stieg um das 7,5-fache (P kleiner als 0,0001), das gesamte mittlere GH stieg um 46% (P kleiner als 0,01) und IGF-1 stieg um 45% (P kleiner als 0,001). Das zusätzliche GH stammte also aus einem höheren Ausgangsniveau, nicht aus veränderten Pulsen

Nebenwirkungen: In der Zusammenfassung dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet

Quellen: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Modell: GHRH-Knockout-Maus (GHRHKO, C57BL Hintergrund), Tiere ohne eigenes GHRH; Behandlung begann im Alter von 1 Woche und lief über 5 Wochen
Untersucht bei: Getestet, ob die DAC-Form das normale Wachstum bei Mäusen wiederherstellen konnte, die kein GHRH bilden können, und wie sich die Dosierungshäufigkeit auf das Ergebnis auswirkte
Dosis: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Dosierung: Drei Gruppen, dosiert in Intervallen von alle 24 h, alle 48 h oder alle 72 h
Applikation: Subkutane Injektion
Dauer: 5 Wochen

Gemessene Wirkung: Die Dosierung alle 24 h führte zu normalem Körpergewicht und normaler Länge. Die Dosierung alle 48 h und alle 72 h ergab höheres Körpergewicht und größere Länge als Placebo, normalisierte das Wachstum aber nicht vollständig. Femur- und Tibialänge blieben in der 24h- und 48h-Gruppe normal. Die relative Magermasse und das subkutane Fett waren in allen behandelten Gruppen normal. Die Behandlung erhöhte die gesamte hypophysäre RNA und GH-mRNA, vereinbar mit einer Proliferation der Somatotrophen (GH-Zellen)

Nebenwirkungen: In der Zusammenfassung dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet

Quellen: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Wie belastbar

Ehrliche Einschätzung: Die Humanevidenz für CJC-1295 ist dünn und in einem frühen Stadium. Es gibt nur zwei kleine Phase 1 Humanstudien, beide zur DAC-Form (langwirksam), beide teilweise verfasst vom Entwickler ConjuChem und seinem Kollaborateur L.A. Frohman, beide 2006 veröffentlicht, und keine davon war eine große Wirksamkeitsstudie. Sie maßen pharmakologische Endpunkte (GH, IGF-1, Pulsmuster, Halbwertszeit), nicht den klinischen Nutzen, und berichteten nur über die kurzfristige Sicherheit bei gesunden Probanden. Die Mausstudie von Alba und die Rattenstudie von Jette sind mechanistische präklinische Arbeiten, ebenfalls mit dem Entwickler verbunden. Es existieren keine Langzeit-Sicherheitsdaten beim Menschen, keine zugelassene Dosis für den Menschen, und das langwirksame DAC-Profil (anhaltende, nicht-pulsatile GH-Erhöhung) unterscheidet sich biologisch vom normalen pulsatilen Muster des Körpers, was ein theoretisches Sicherheitsbedenken darstellt, das beim Menschen nicht langfristig untersucht wurde. Eine gesonderte Warnung: Ein frühes abgebrochenes klinisches Programm (eine verwandte CJC-1295 Formulierung, CJC-1293) soll Berichten zufolge Todesfälle in Studien verzeichnet haben, obwohl dies in diesen begutachteten Aufzeichnungen nicht dokumentiert ist und hier nicht aufgenommen wird. Wichtige Unterscheidung: Praktisch alle veröffentlichten Daten beziehen sich auf CJC-1295 MIT DAC; die DAC-freie Form (modifiziertes GRF 1-29) hat keine eigene kontrollierte Humanstudie und wird aus der Pharmakologie der Sermorelin-Klasse abgeleitet. Die beiden Humandosis-Angaben sind sauber (die Arbeiten berichten microg/kg direkt, sodass keine Umrechnung über das Körpergewicht oder eine Annahme nötig war). Die Mausdosis beträgt pauschal 2 microg pro Tier und konnte nicht auf pro kg umgerechnet werden, da die Arbeit kein Körpergewicht angibt; sie wird wie veröffentlicht angegeben, nicht geschätzt. Fazit: Ein reales, überprüfbares Signal, dass CJC-1295 GH und IGF-1 bei Menschen und Tieren erhöht, aber die Evidenzbasis ist klein, alt, entwicklergetrieben, kurzfristig und keine Grundlage für irgendeine Gesundheitsaussage.