Forschung im Klartext

Ipamorelin

Worum geht's

Ipamorelin ist ein synthetisches Pentapeptid (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2), das selektiv den Ghrelin-Rezeptor (GHS-R1a) aktiviert, um eine pulsatile Freisetzung von Wachstumshormon (GH) aus der Hypophyse auszulösen. Es wird hauptsächlich als selektives GH-Sekretagogum untersucht und wurde beim Menschen als Ghrelin-Mimetikum getestet, um die Darmerholung nach Darmoperationen zu beschleunigen.

In Studien so eingesetzt

Modell: Ratte (anästhesiert) und wache Schweine; auch Hypophysenzellen der Ratte in vitro
Untersucht bei: Pharmakologie der GH-Freisetzung und Rezeptorselektivität (die grundlegende Charakterisierungsstudie)
Dosis: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Dosierung: Einzelne intravenöse Bolusdosen über einen Dosis-Wirkungs-Bereich
Applikation: Intravenös (in vivo); Zellkultur (in vitro)
Dauer: Akute Einzeldosis-Pharmakologie

Gemessene Wirkung: Dosisabhängige GH-Freisetzung. Bei Ratten maximales GH etwa 1545 ng/mL; bei Schweinen maximales GH etwa 65 ng/mL. In vitro maximale GH-Freisetzung etwa 85 Prozent der Referenz. Hochselektiv: Selbst bei Dosen, die mehr als das 200-fache der GH-ED50 betrugen, erhöhte Ipamorelin ACTH oder Cortisol nicht über die GHRH-stimulierten Werte hinaus und veränderte FSH, LH, Prolaktin oder TSH nicht, anders als GHRP-6 und GHRP-2

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet (Selektivität war der Hauptbefund: keine Erhöhung von ACTH/Cortisol/Prolaktin)

Quellen: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Modell: Mensch, Erwachsene mit offener oder laparoskopischer Dünn-/Dickdarmresektion
Untersucht bei: Postoperativer Ileus (randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Proof-of-Concept-Studie); WEITGEHEND NEGATIV
Dosis: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Dosierung: Zweimal täglich
Applikation: Intravenöse Infusion
Dauer: Postoperativer Tag 1 bis Tag 7 oder Krankenhausentlassung

Gemessene Wirkung: Erreichte den primären Endpunkt NICHT. Die mediane Zeit von der ersten Dosis bis zum Vertragen einer standardisierten festen Mahlzeit betrug 25.3 h mit Ipamorelin vs 32.6 h mit Placebo, p = 0.15 (nicht statistisch signifikant). 117 eingeschlossen, 114 in den Sicherheits- und modifizierten Intent-to-treat-Analysen

Nebenwirkungen: Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 87.5 Prozent der Ipamorelin-Patienten vs 94.8 Prozent unter Placebo (kein Überschuss gegenüber Placebo); Übelkeit und Erbrechen gehörten zu den festgestellten Ereignissen

Quellen: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Modell: Ratte, männliche Sprague-Dawley (präklinisches Modell für postoperativen Ileus)
Untersucht bei: Postoperativer Ileus (das Tiermodell, das die spätere Humanstudie stützte)
Dosis: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Dosierung: Einzelner IV-Bolus oder wiederholte Gabe von vier Dosen täglich in 3-stündigen Abständen über 2 Tage
Applikation: Intravenöser Bolus
Dauer: Einzeldosis oder 2 Tage bei wiederholter Gabe (48 h Überwachung)

Gemessene Wirkung: Eine einzelne Dosis von 1 mg/kg verkürzte die Zeit bis zum ersten Stuhlgang nach Laparotomie mit intestinaler Manipulation, ohne die gesamte Stuhlmenge zu verändern. Wiederholte Gabe (0.1 bis 1 mg/kg) erhöhte die kumulative Ausscheidung von Kotpellets, die Nahrungsaufnahme und die Körpergewichtszunahme signifikant

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet

Quellen: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Modell: Ratte, weibliche Wistar, 8 Monate alt
Untersucht bei: Glukokortikoid-induzierter Verlust der Knochenbildung (Osteoporose-Modell)
Dosis: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Dosierung: Dreimal täglich
Applikation: Subkutane Injektion
Dauer: 3 Monate

Gemessene Wirkung: Begleitbehandlung mit Methylprednisolon (9 mg/kg/Tag): Die Zugabe von Ipamorelin erhöhte die periostale Knochenbildungsrate etwa um das Vierfache gegenüber Glukokortikoid allein und verbesserte die maximale tetanische Spannung der Wadenmuskeln. Gruppen von je 8 Ratten (Kontrolle, Glukokortikoid, Ipamorelin, Kombination)

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet

Quellen: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Modell: Ratte, weibliche Wistar
Untersucht bei: Ob Glukokortikoid (Methylprednisolon) die durch Ipamorelin angetriebene GH-Freisetzung und den Katabolismus abschwächt
Dosis: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Dosierung: Aufgeteilt auf vier IV-Injektionen pro Tag
Applikation: Intravenös
Dauer: 8 bis 10 Tage

Gemessene Wirkung: Methylprednisolon (5.0 mg/kg) schwächte die akute Plasma-GH-Antwort auf Ipamorelin oder GHRH nicht ab. Zusammen mit Methylprednisolon gegeben, reduzierte Ipamorelin den Glukokortikoid-induzierten Körpergewichtsverlust signifikant und erhöhte die IGF-I-Spiegel

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet

Quellen: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Wie belastbar

Gemischt und in Richtung Tierdaten verzerrt. Die mechanistischen und Dosis-Wirkungs-Belege sind solide, aber überwiegend präklinisch: Die grundlegende Pharmakologie (Raun 1998, PMID 9849822) ist eine saubere Studie an Ratte plus Schwein mit ED50-Werten pro kg und klarer Selektivität (kein Anstieg von ACTH/Cortisol/Prolaktin), aber sie ist akut, mit Einzeldosis und über 25 Jahre alt. Die Studien zu Knochen (PMID 11735244), Katabolismus/GH (PMID 10629165) und chronischer Somatotrophie sind alle kleine Studien aus einem einzigen Labor an Ratten (Gruppen von etwa 8), mehrere davon von derselben dänischen Gruppe (der Entwicklerlinie Novo Nordisk), sodass sie eine dem Sponsor nahestehende Perspektive teilen und nicht unabhängig im großen Maßstab repliziert wurden. Der wichtigste humane Datenpunkt ist NEGATIV: Die Phase-2-RCT zum postoperativen Ileus (Beck 2014, PMID 25331030, 117 Patienten) erreichte ihren primären Endpunkt NICHT (Zeit bis zum Vertragen einer festen Mahlzeit 25.3 h vs 32.6 h, p = 0.15). Die Sicherheit in dieser Humanstudie war beruhigend (unerwünschte Ereignisse nicht höher als bei Placebo), aber die Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen. Es gibt KEINE veröffentlichten humanen Langzeitstudien zur Sicherheit oder Wirksamkeit für die Anwendungen bei Muskeln, Knochen, Anti-Aging oder Körperzusammensetzung, für die Ipamorelin populär vermarktet wird; diese Vermarktung ist eine Extrapolation aus kurzen Nagetierstudien plus akuter humaner GH-Sekretionspharmakologie, nicht aus kontrollierten humanen Outcome-Studien. Dosen: Die Dosis der Humanstudie (0.03 mg/kg) ist von Natur aus pro kg, und das Körpergewicht der Patienten wurde nicht berichtet. Die ED50-Werte für Ratte/Schwein wurden in nmol/kg veröffentlicht und hier mit der Molmasse von Ipamorelin 711.9 in mg/kg umgerechnet; die umgerechneten Werte sind als Näherungswerte zu behandeln.

Quellen

Studiendaten, nur Forschung, kein etabliertes Humanprotokoll.