LL-37

Gemessene Wirkung: MIC unter 10 Mikrogramm/mL gegen die aufgefuehrten Pathogene selbst in 100 mM NaCl. Die Aktivitaet gegen MRSA, Proteus mirabilis und Candida albicans ging bei 100 mM NaCl verloren, war aber im salzarmen Medium vorhanden; Burkholderia cepacia war vollstaendig resistent. LL-37 permeabilisierte sowohl die aeussere als auch die innere Membran von E. coli ML-35p und band E. coli O111:B4 LPS mit hoher Affinitaet und positiver Kooperativitaet (Hill-Koeffizient 2,02). Generell weniger potent als Protegrin PG-1.

Nebenwirkungen: Nicht anwendbar (zellfreier/bakterieller Assay); salzabhaengiger Aktivitaetsverlust als Limitation vermerkt

Quellen: Turner J, et al. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(9):2206-14.

Gemessene Wirkung: MIC 25-100 Mikrogramm/mL und fungizide Konzentration 50-200 Mikrogramm/mL ueber 10 Staemme. Im Verhaeltnis 1:1 mit Antimykotika kombiniert ergab sich 70% Synergie mit Fluconazol und 100% Synergie sowohl mit Amphotericin B als auch mit Caspofungin, ohne Antagonismus. Propidiumiodid-Aufnahme und Rasterelektronenmikroskopie zeigten Membranpermeabilisierung und Oberflaechenzerstoerung; LL-37 erhoehte die Aktivitaet antioxidativer Enzyme (oxidativer Stress) und arretierte die Zellen in der S-Phase.

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurde keine Zytotoxizitaet an Saeugerzellen oder Haemolyse gemessen; die Autoren weisen darauf als Luecke hin, die kuenftige Arbeit erfordert

Quellen: Rather IA, et al. Antifungal Activity of Human Cathelicidin LL-37 by Triggering Oxidative Stress and Cell Cycle Arrest in Candida auris. J Fungi (Basel). 2022;8(2):204.

Gemessene Wirkung: In vitro aktivierte LL-37 die Migration von HaCaT-Keratinozyten mit Aktin-Umbau, erhoehte die Tyrosin-Phosphorylierung der fokalen Adhaesionskinase und von Paxillin, induzierte die Transkriptionsfaktoren Snail/Slug, aktivierte Matrix-Metalloproteinasen und beanspruchte die MAPK- und PI3K/Akt-Signalwege (ueber EGFR-Transaktivierung und FPRL-1-Induktion). In vivo verbesserte der adenovirale LL-37-Transfer in Exzisionswunden bei ob/ob-Maeusen signifikant die Reepithelisierung und die Bildung von Granulationsgewebe gegenueber der Kontrolle.

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwuenschten Ereignisse berichtet

Quellen: Carretero M, et al. In vitro and in vivo wound healing-promoting activities of human cathelicidin LL-37. J Invest Dermatol. 2008;128(1):223-36.

Gemessene Wirkung: Unbehandelte infizierte Wunden erreichten 7,8 x 10^7 KBE/g. Kombiniertes topisches plus intraperitoneales LL-37 reduzierte die Keimzahlen auf 6,9 x 10^2 KBE/g (signifikant vs. unbehandelt und vs. Einzelroute, p<0,05 bis p<0,001), nahe an Teicoplanin kombiniert (3,0 x 10^2 KBE/g). Die Histologie der kombinierten LL-37-Gruppe zeigte verstaerkte Reepithelisierung, Granulationsgewebe, Kollagenorganisation und Angiogenese (VEGF-Expression und Mikrogefaessdichte).

Nebenwirkungen: Intraperitoneales LL-37 wurde als sicher berichtet, ohne dass toxische Nebenwirkungen beobachtet wurden

Quellen: Simonetti O, et al. Efficacy of Cathelicidin LL-37 in an MRSA Wound Infection Mouse Model. Antibiotics (Basel). 2021;10(10):1210.

Gemessene Wirkung: Das 7-Tage-Ueberleben stieg von 6,7% (CLP-Kontrolle) auf 36,4% mit LL-37 (p<0,05). Nach 15 Stunden senkte LL-37 das Serum-IL-1beta (230 auf 49 pg/mL, p<0,001), das Serum-IL-6 (92 auf 77 ng/mL, p<0,001) und das Serum-TNF-alpha (521 auf 308 pg/mL, p<0,05), hemmte die Caspase-1-Aktivierung und die Pyroptose peritonealer Makrophagen und reduzierte die Bakterienlast in der Peritonealfluessigkeit (2,5 auf 0,7 x 10^9 KBE/mL, p<0,001) und im Blut (4,2 auf 1,8 x 10^5 KBE/mL, p<0,05).

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwuenschten Wirkungen berichtet

Quellen: Hu Z, et al. Antimicrobial cathelicidin peptide LL-37 inhibits the pyroptosis of macrophages and improves the survival of polybacterial septic mice. Int Immunol. 2016;28(5):245-53.

Gemessene Wirkung: Die Heilungsraten-Konstanten waren etwa 6-fach (0,5 mg/mL, p=0,003) und 3-fach (1,6 mg/mL, p=0,088) hoeher als Placebo. Die mittlere Ulkusflaeche fiel um 68% (0,5 mg/mL) und 50% (1,6 mg/mL). Die hoechste Konzentration (3,2 mg/mL) zeigte keinen Vorteil gegenueber Placebo, im Einklang mit der Zytotoxizitaet von LL-37 bei hoeheren Konzentrationen.

Nebenwirkungen: Keine Sicherheitsbedenken hinsichtlich lokaler oder systemischer unerwuenschter Ereignisse; die Behandlung war sicher und gut vertraeglich

Quellen: Gronberg A, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014;22(5):613-21.

Gemessene Wirkung: Negativ in der primaeren Analyse: keine signifikante Verbesserung der Heilung fuer LL-37 vs. Placebo in der Gesamtpopulation. Eine Post-hoc-Subgruppe grosser Ulzera (mindestens 10 cm2) zeigte eine signifikante Verbesserung mehrerer zusammenhaengender Heilungsparameter, aber dies war nicht der vorab festgelegte Endpunkt und benoetigt eine ausreichend gepowerte konfirmatorische Studie.

Nebenwirkungen: Das Studienmedikament war sowohl bei 0,5 als auch bei 1,6 mg/mL gut vertraeglich und sicher

Quellen: Mahlapuu M, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2021;29(6):938-950.