Forschung im Klartext

Sermorelin

Worum geht's

Sermorelin (auch GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 oder Geref genannt) ist ein synthetisches Peptid aus 29 Aminosäuren, das die ersten 29 Reste des menschlichen Wachstumshormon-Releasing-Hormons nachbildet, das kürzeste Fragment, das die Hypophyse noch vollständig stimuliert. Es bindet an GHRH-Rezeptoren der somatotropen Zellen der Hypophyse und löst die körpereigene pulsatile Ausschüttung von Wachstumshormon (GH) aus. Es wurde historisch untersucht und von der FDA als Diagnostikum zur Prüfung der hypophysären GH-Reserve sowie als Behandlung zur Beschleunigung des Wachstums bei Kindern mit GH-Mangel zugelassen; kleinere Studien prüften es auch beim idiopathischen Kleinwuchs, bei älteren Erwachsenen und über den intranasalen Weg.

In Studien so eingesetzt

Modell: Mensch, präpubertäre Kinder mit GH-Mangel (n=110 eingeschlossen, 86 auswertbar)
Untersucht bei: Wachstumshormonmangel (Behandlung zur Beschleunigung des Längenwachstums)
Dosis: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Dosierung: einmal täglich vor dem Schlafengehen
Applikation: subkutan
Dauer: 12 Monate

Gemessene Wirkung: Die mittlere Wachstumsgeschwindigkeit stieg von 4,1 +/- 0,9 cm/Jahr zu Beginn auf 8,0 +/- 1,5 cm/Jahr nach 6 Monaten und 7,2 +/- 1,3 cm/Jahr nach 12 Monaten. 74% der Kinder wurden nach 6 Monaten als gute Responder eingestuft. Der Fortschritt des Knochenalters blieb proportional zum Größenalter (Verhältnis 1,04 +/- 0,58 nach 12 Monaten), ohne übermäßige IGF-1-Bildung.

Nebenwirkungen: Keine ungünstigen Veränderungen in biochemischen oder hormonellen Profilen, keine Veränderung der Nüchternglukose; insgesamt als gut verträglich beschrieben (Reaktionen an der Injektionsstelle im Abstract nicht näher beschrieben).

Quellen: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Modell: Mensch, präpubertäre Kinder mit idiopathischem Kleinwuchs (n=18; Alter 4,3-11,0 Jahre; 17 männlich, 1 weiblich)
Untersucht bei: Idiopathischer Kleinwuchs (Körpergröße unter der 3. Perzentile, GH-Spitze >20 mU/L, also nicht klassisch GH-defizient)
Dosis: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Dosierung: zweimal täglich
Applikation: subkutan
Dauer: 12 Monate Behandlung plus 12 Monate Nachbeobachtung nach Behandlungsende

Gemessene Wirkung: Die mittlere Wachstumsgeschwindigkeit stieg von 4,8 cm/Jahr vor der Behandlung auf 7,2 cm/Jahr nach 12 Monaten (P=0,001); die mittlere prognostizierte Endgröße nahm um 3,4 cm zu. Langsamer wachsende Kinder sprachen stärker an. Nach dem Absetzen fiel die Wachstumsgeschwindigkeit innerhalb von 6-12 Monaten auf die Werte vor der Behandlung zurück ('catch-down').

Nebenwirkungen: Nüchternblutzucker und Insulin stiegen während der Therapie an. Im Abstract wurden keine Reaktionen an der Injektionsstelle angegeben.

Quellen: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Modell: Mensch, präpubertäre Kinder mit GH-Mangel hypothalamischen Ursprungs (n=43; Alter 4,3-18,9 Jahre, im Mittel 10,4 Jahre)
Untersucht bei: Wachstumshormonmangel: direkter Wachstumsvergleich von GHRH(1-29)-NH2 gegenüber Wachstumshormon (GH)
Dosis: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Dosierung: GHRH als drei tägliche subkutane Injektionen; GH einmal täglich
Applikation: subkutan
Dauer: 6 Monate

Gemessene Wirkung: Die Wachstumsgeschwindigkeit stieg bei allen Kindern außer 2 um 2 cm/Jahr oder mehr. Die Geschwindigkeit war in der Niedrigdosis-GHRH-Gruppe am geringsten; Hochdosis-GHRH war mit GH vergleichbar. Eine Zunahme des Größen-SDS für das Knochenalter trat nur in der GH-behandelten Gruppe auf, d. h. GH bot bei diesem Index einen messbaren Vorteil. Niedrigdosis-GHRH zeigte einen Priming-Effekt auf spätere GH-Antworten, während die GH-Behandlung das spätere GHRH-stimulierte GH abschwächte.

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet (das Abstract führte keine Nebenwirkungen aus).

Quellen: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modell: Mensch, Kinder/Jugendliche zur Abklärung von Kleinwuchs (n=131: 45 mit idiopathischem GHD, 86 ohne; plus 11 junge erwachsene Freiwillige)
Untersucht bei: Diagnostischer GH-Stimulationstest bei Verdacht auf GH-Mangel (keine Behandlung)
Dosis: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Dosierung: einzelner Bolus
Applikation: intravenös
Dauer: Einzeltest, GH über 120 Minuten bestimmt

Gemessene Wirkung: Bei einem Cut-off der GH-Spitze von >10 ng/mL: 3 von 86 Kindern ohne GHD lagen unter dem Cut-off (falsch 'defizient'), und 11 von 45 bekannten GHD-Kindern überschritten ihn (falsch 'normal'), was eine bedeutsame Überlappung und unvollkommene Testtrennschärfe zeigt. Bei GHD-Patienten sank die GH-Spitze mit zunehmendem Alter, und das GRF-stimulierte GH korrelierte mit den nächtlichen GH-Spitzen. Die Autoren schlossen, dass ein GRF-Test plus ein basaler Somatomedin-C-Wert (IGF-1) ein sicheres, praktisches Screening ist, dass jedoch manchmal zusätzliche Tests nötig sind.

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet.

Quellen: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Modell: Mensch, kleinwüchsige präpubertäre Kinder mit GH-Mangel (n=8)
Untersucht bei: GH-Mangel: Pilotprüfung des intranasalen Wegs (NEGATIVES/Null-Gesamtergebnis)
Dosis: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Dosierung: dreimal täglich
Applikation: intranasal
Dauer: 6 Monate

Gemessene Wirkung: An Tag 1 lag die GH-Spitze nach der Gabe zwischen 10-85 mIU/L, doch die Spitzenamplituden waren nach 6 Wochen und 6 Monaten variabel reduziert. Die knemometrische (kurzfristige) Wachstumsrate stieg nach 6 Wochen von 0,24 auf 0,48 mm/Woche (P=0,03), fiel dann aber rasch ab; die mittlere stadiometrische Wachstumsgeschwindigkeit über 6 Monate zeigte KEINE Zunahme. Anti-GHRH-Antikörper traten bei 3 von 8 Patienten auf. Die Autoren schlossen, dass intranasales GHRH in dieser Form für Kinder nicht geeignet ist.

Nebenwirkungen: Lokale Verträglichkeit nur bei 1 Patienten gut; die meisten berichteten unmittelbar nach der Insufflation Niesen, Rhinorrhö und leichtes Schleimhautbrennen. Bei 2 Patienten wurde die Behandlung abgebrochen.

Quellen: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modell: Mensch, gesunde nicht adipöse ältere Männer (n=10; mittleres Alter 68,0 Jahre) vs. gesunde junge Männer (n=9; im Mittel 26,2 Jahre) als Referenz
Untersucht bei: Altersbedingter Rückgang von GH und IGF-1 (ob GHRH ihn umkehren kann)
Dosis: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Dosierung: zweimal täglich; die beiden Dosisstufen wurden in getrennten 14-tägigen Blöcken gegeben, getrennt durch eine 14-tägige Auswaschphase
Applikation: subkutan
Dauer: 14 Tage pro Dosisstufe

Gemessene Wirkung: Hochdosis-GHRH erhöhte das mittlere 24-Stunden-GH (P<0,001) und IGF-1 (P<0,005) bei älteren Männern signifikant; nach der Hochdosisbehandlung bestanden keine signifikanten GH-/IGF-1-Unterschiede zwischen den älteren und jungen Männern, d. h. der altersbedingte Rückgang wurde über diesen kurzen Zeitraum umgekehrt.

Nebenwirkungen: GHRH beeinflusste weder Nüchternglukose, C-Peptid im Urin, Blutdruck noch Chemie-/Hämatologieprofile. Das Serumphosphat stieg während der Behandlung an (P<0,05).

Quellen: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Wie belastbar

Die Evidenz ist ausschließlich beim Menschen erhoben, was eine Stärke ist, sie ist jedoch alt (1986-1996) und nach heutigen Maßstäben methodisch bescheiden. Die meisten Behandlungsstudien sind klein, offen (open-label) oder einarmig ohne Placebo-Arm (PMID 8772599 n=86 auswertbar, open-label; PMID 7955460 n=18 open-label; PMID 8329828 n=8 Pilot). Das stärkste vergleichende Signal (PMID 8329826, n=43) ist ein randomisierter Vergleich, der beim Knochenalter-Größen-SDS-Index tatsächlich das Wachstumshormon gegenüber GHRH bevorzugte, sodass GHRH bestenfalls nur bei der höheren Dosis von 60 microg/kg mit GH vergleichbar war. Die intranasale Studie (PMID 8329828) ist im Wesentlichen eine NEGATIVE Studie: kein Zugewinn der Wachstumsgeschwindigkeit über 6 Monate, Antikörperbildung bei 3 von 8 und die Autoren lehnten diesen Weg ab. Die Studie zum idiopathischen Kleinwuchs (PMID 7955460) zeigte nach dem Absetzen ein Aufholwachstum nach unten (catch-down) und steigende Glukose-/Insulinwerte, was ihren Nutzen relativiert. Der diagnostische Test (PMID 2880720) weist dokumentierte falsch-positive und falsch-negative Überlappungen auf, sodass ein einzelner GRF-Test für sich allein keinen GH-Mangel diagnostiziert. Die Daten zu Erwachsenen/Alterung (PMID 1379256) sind eine 14-tägige physiologische Studie, die nur zeigt, dass GH/IGF-1 kurzfristig erhöht werden können, NICHT klinische Endpunkte wie Kraft oder Funktion; diese Studie verwendete absolute mg-Dosen ohne berichtetes Körpergewicht, sodass ihre Dosis pro kg nicht seriös abgeleitet werden kann. Über die Studien hinweg wurde Sermorelin im Allgemeinen gut vertragen, wobei die hauptsächlich berichteten Probleme steigende Glukose-/Insulinwerte bei chronischer Gabe, erhöhtes Phosphat, GHRH-Antikörperbildung (insbesondere intranasal) und wegspezifische lokale Effekte (intranasales Niesen/Rhinorrhö/Brennen) waren. Reaktionen an der subkutanen Injektionsstelle und Flush-Reaktionen werden für diese Substanzklasse häufig genannt, wurden in diesen konkreten Abstracts jedoch nicht quantifiziert. Keine dieser Studien ist eine moderne, ausreichend gepowerte, placebokontrollierte Wirksamkeitsstudie.

Quellen

Studiendaten, nur Forschung, kein etabliertes Humanprotokoll.