Forschung im Klartext

SS-31

Worum geht's

SS-31, auch Elamipretid genannt (MTP-131, Bendavia), ist ein synthetisches aromatisch-kationisches Tetrapeptid, das Zellmembranen durchdringt, sich in der inneren Mitochondrienmembran anreichert und das Phospholipid Cardiolipin bindet. Durch die Stabilisierung von Cardiolipin wird es daraufhin untersucht, ob es die Effizienz der Atmungskette verbessert, mitochondriale reaktive Sauerstoffspezies reduziert und die zelluläre Energieproduktion wiederherstellt. Es wurde am Menschen bei Herzinsuffizienz, primärer mitochondrialer Myopathie und trockener altersbedingter Makuladegeneration mit geografischer Atrophie sowie an Tieren bei kardialer Alterung und Ischämie-Reperfusions-Schädigung getestet. Mehrere seiner zulassungsrelevanten Studien am Menschen verfehlten ihre primären Endpunkte.

In Studien so eingesetzt

Modell: Mensch, Erwachsene mit Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion (HFrEF, LVEF <=35%), n=36 (24 aktiv, 12 Placebo)
Untersucht bei: Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (Sicherheit, Verträglichkeit und akute Wirkung auf kardiale Struktur/Funktion)
Dosis: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.005 and 0.05 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dosierung: Einzeldosis-Eskalations-Infusion (single ascending dose), eine 4-stündige Infusion pro Patient
Applikation: Intravenös
Dauer: Einzelne 4-stündige Infusion

Gemessene Wirkung: In der Kohorte mit der höchsten Dosis (0.25 mg/kg/h) sank gegenüber Placebo das linksventrikuläre enddiastolische Volumen um 18 mL (P=0.009) und das endsystolische Volumen um 14 mL (P=0.005) am Ende der Infusion. Die Plasmaspitzenspiegel traten am Infusionsende auf und waren nach 24 Stunden nicht mehr nachweisbar; die Volumenänderungen korrelierten mit der Plasmaspitzenkonzentration. Niedrigere Dosen zeigten keine signifikante Wirkung.

Nebenwirkungen: Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Blutdruck und Herzfrequenz blieben über alle Kohorten hinweg stabil.

Quellen: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Modell: Mensch, Erwachsene mit genetisch bestätigter primärer mitochondrialer Myopathie, n=36
Untersucht bei: Primäre mitochondriale Myopathie (Belastbarkeit mittels 6-Minuten-Gehtest)
Dosis: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.01 and 0.1 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dosierung: Dosiseskalation, eine 2-stündige Infusion täglich
Applikation: Intravenös
Dauer: 5 Tage

Gemessene Wirkung: Dosisabhängige Zunahme der 6-Minuten-Gehstrecke (P=0.014 für den Trend). Bei der höchsten Dosis gingen die Teilnehmer am Tag 5 um 64.5 m weiter gegenüber 20.4 m unter Placebo (P=0.053); in der adjustierten Analyse betrug die Verbesserung 51.2 m gegenüber 3.0 m unter Placebo (P=0.0297).

Nebenwirkungen: Keine signifikanten Unterschiede bei den Sicherheitsendpunkten zwischen Elamipretid und Placebo; keine erhöhten Sicherheitsbedenken berichtet.

Quellen: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Modell: Mensch, Erwachsene mit genetisch bestätigter primärer mitochondrialer Myopathie, n=30 (MMPOWER-2 Crossover)
Untersucht bei: Primäre mitochondriale Myopathie (6-Minuten-Gehtest, Fatigue, Funktion)
Dosis: About 0.61 mg/kg/day. The trial used an absolute 40 mg/day subcutaneous dose; converted using the trial's own reported mean baseline body weight of 65.1 kg (40 mg / 65.1 kg = 0.61 mg/kg/day).
Dosierung: Einmal täglich, Crossover (4 Wochen aktiv, dann 4 Wochen Placebo oder umgekehrt, getrennt durch eine 4-wöchige Auswaschphase)
Applikation: Subkutan
Dauer: 4 Wochen pro Behandlungsarm

Gemessene Wirkung: Primärer Endpunkt verfehlt: Die 6-Minuten-Gehstrecke betrug 398.3 m unter Elamipretid gegenüber 378.5 m unter Placebo, eine Differenz von 19.8 m (95% CI -2.8 bis 42.5; P=0.0833). Sekundäre, nominal signifikante Signale: weniger Gesamt-Fatigue (P=0.0006) und weniger Fatigue bei Aktivitäten (P=0.0018) im PMM Symptom Assessment, dazu Verbesserungen bei Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) und Patient Global Assessment (P=0.0421). Physician Global Assessment, Triple Timed Up and Go und Akzelerometrie zeigten keine signifikante Veränderung.

Nebenwirkungen: Reaktionen an der Injektionsstelle waren das häufigste unerwünschte Ereignis (80%), überwiegend mild. Keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Todesfälle.

Quellen: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Modell: Mensch, Erwachsene mit stabiler Herzinsuffizienz und reduzierter Auswurffraktion (HFrEF, LVEF <=40%), n=71 (PROGRESS-HF)
Untersucht bei: Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (linksventrikuläres endsystolisches Volumen mittels Herz-MRT)
Dosis: Absolute 4 mg/day and 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in the trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults with HFrEF, mean age 65 years, mean EF 31%.
Dosierung: Einmal täglich, 1:1:1 zu Placebo, 4 mg oder 40 mg
Applikation: Subkutan
Dauer: 28 Tage

Gemessene Wirkung: Primärer Endpunkt verfehlt: Die Veränderung des LV-endsystolischen Volumens vom Ausgangswert bis Woche 4 unterschied sich nicht von Placebo (4 mg vs. Placebo Differenz der Mittelwerte -0.3 mL, 95% CI -4.6 bis 4.0, P=0.90; 40 mg vs. Placebo +2.3 mL, 95% CI -1.9 bis 6.5, P=0.28). Keine signifikanten Unterschiede in der Veränderung von LVESV oder LVEF zwischen Placebo und einer der beiden Dosen.

Nebenwirkungen: Die Raten studienmedikamentenbezogener unerwünschter Ereignisse waren in allen drei Gruppen ähnlich; Elamipretid wurde gut vertragen.

Quellen: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Modell: Mensch, Erwachsene ab 55 Jahren mit trockener altersbedingter Makuladegeneration und nicht-zentraler geografischer Atrophie, n=19 eingeschlossen (15 Abschließende; ReCLAIM Phase 1, open-label)
Untersucht bei: Trockene AMD mit nicht-zentraler geografischer Atrophie (Sicherheit, Verträglichkeit, explorative Sehfunktion)
Dosis: Absolute 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in this trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults aged 55 and older with dry AMD.
Dosierung: Einmal täglich
Applikation: Subkutan
Dauer: 24 Wochen

Gemessene Wirkung: Bei den Abschließenden (n=15) verbesserte sich die bestkorrigierte Sehschärfe um +4.6 Buchstaben (P=0.0032) und die BCVA bei niedriger Leuchtdichte um +5.4 Buchstaben (P=0.0245) vom Ausgangswert bis Woche 24. Die Fläche der geografischen Atrophie wuchs dennoch weiter (wurzeltransformierte Veränderung +0.14 mm mittels Fundus-Autofluoreszenz, +0.13 mm mittels OCT). Dies war eine unkontrollierte, offene Phase 1 mit Sicherheit als primärem Endpunkt; die Sehgewinne waren explorativ.

Nebenwirkungen: Alle 19 Teilnehmer hatten mindestens ein nicht-okuläres unerwünschtes Ereignis, alle mild (73.7%) oder moderat (26.3%); keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse. Zwei brachen wegen unerwünschter Ereignisse ab (eine Umwandlung in neovaskuläre AMD, eine unerträgliche Reaktion an der Injektionsstelle).

Quellen: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Modell: Maus (gealtert, ca. 24 Monate alte C57BL/6, beide Geschlechter), Modell der altersbedingten kardialen diastolischen Dysfunktion
Untersucht bei: Kardiale Alterung / diastolische Dysfunktion
Dosis: 3 mg/kg/day (stated as 3 ug/g body weight/day), already per-kg
Dosierung: Kontinuierliche Infusion über eine subkutane osmotische Minipumpe (Alzet 1004), Pumpe nach 4 Wochen ersetzt
Applikation: Subkutan (osmotische Minipumpe)
Dauer: 8 Wochen

Gemessene Wirkung: Acht Wochen SS-31 kehrten die altersbedingte diastolische Dysfunktion bei alten Mäusen weitgehend um: Das Ea/Aa-Verhältnis (Verhältnis der frühen zur späten diastolischen Geschwindigkeit des Mitralanulus) stieg und der myokardiale Leistungsindex sank in Richtung jüngerer Werte, beide nach 8 Wochen signifikant verschieden von den Kochsalz-Kontrollen. SS-31 normalisierte zudem den erhöhten mitochondrialen Protonenleck, reduzierte mitochondriale ROS in Kardiomyozyten, verringerte die kardiale Proteinoxidation und erhöhte die Phosphorylierung von cMyBP-C Ser282. Der Nutzen war unabhängig von der Verschiebung der Titin-Isoform und addierte sich nicht zu mitochondrialen Katalase-Mäusen (mCAT), was auf reduzierten mitochondrialen oxidativen Stress als gemeinsamen Mechanismus hinweist. Konkrete numerische Ea/Aa- und MPI-Werte sind in den Abbildungen statt im Text angegeben.

Nebenwirkungen: In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse berichtet (der Vergleich erfolgte gegen kochsalzinfundierte alte Mäuse).

Quellen: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.

Wie belastbar

Gemischt und ehrlich gesagt schwächer, als das Marketing rund um dieses Peptid vermuten lässt. Es gibt Evidenz am Menschen, aber die größten und methodisch strengsten Studien sind negativ oder nur grenzwertig. Von den sechs hier aufgeführten Studien sind vier am Menschen (zwei IV-Infusion, zwei subkutan), eine ist eine Studie zur kardialen Alterung an Mäusen, und eine Studie am Menschen (ReCLAIM AMD) ist unkontrolliert und offen (open-label). Negative bzw. Nullergebnisse dominieren die maßgeblichen Auswertungen: Die Phase-2-Studie PROGRESS-HF (PMID 32068002) verfehlte ihren primären Endpunkt zum linksventrikulären endsystolischen Volumen bei jeder Dosis klar, und die Crossover-Studie MMPOWER-2 (PMID 32096613) verfehlte ihren primären Endpunkt im 6-Minuten-Gehtest (P=0.0833), wobei nur sekundäre bzw. von Patienten berichtete Fatigue-Maße nominale Signifikanz erreichten. Auch die größere Phase-3-Myopathiestudie MMPOWER-3 (hier nicht als per-kg-Eintrag detailliert) verfehlte ihre ko-primären Endpunkte, und die Phase-2-AMD-Studie ReCLAIM-2 verfehlte ebenfalls ihre primären Endpunkte. Die positiven Signale am Menschen sind kurzfristig und Surrogat-basiert: Eine einzelne IV-Infusion senkte bei HFrEF vorübergehend die LV-Volumina (PMID 29217757), und die IV-Dosiseskalationsstudie zur Myopathie (PMID 29500292) zeigte über 5 Tage einen akuten Zugewinn an Gehstrecke, allerdings nur an der Grenze zur Signifikanz beim Trend. Die Zugewinne der Sehschärfe in der ReCLAIM-AMD-Studie (PMID 36246181) stammen aus einem offenen, unkontrollierten Design ohne Placebo und können daher nicht mit Sicherheit dem Wirkstoff zugeschrieben werden. Mehrere Studien wurden von Stealth BioTherapeutics gesponsert oder unter deren Beteiligung durchgeführt, und die Autoren der Myopathiestudien legen umfangreiche Förderung bzw. Beratungstätigkeit durch Stealth offen. Verlässlichkeit der Dosis: Die beiden IV-Studien am Menschen und die Mausstudie geben die Dosierung nativ pro Kilogramm an, daher sind diese mg/kg-Werte belastbar. Die Umrechnung für MMPOWER-2 auf etwa 0.61 mg/kg/Tag beruht auf dem in der Studie selbst berichteten mittleren Gewicht von 65.1 kg und ist als Durchschnitt fundiert (individuelle Gewichte variierten, BMI-Bereich 15.8-36.0). Für PROGRESS-HF und ReCLAIM wurde das Körpergewicht nicht berichtet, daher kann nur die absolute subkutane Dosis von 40 mg/Tag (und 4 mg/Tag) angegeben werden; es wurde kein per-kg-Wert erfunden. Die Daten zur kardialen Alterung an Mäusen sind mechanistisch ermutigend, stammen aber aus einer Einzellaborstudie, deren Effektstärken nur in Abbildungen dargestellt sind. Fazit: Kurzfristige und Surrogat-Endpunkte sehen günstig aus, und das Sicherheitsprofil über die Studien hinweg ist gutartig (überwiegend Reaktionen an der Injektionsstelle), aber der Wirkstoff hat seine zulassungsrelevanten Wirksamkeitsendpunkte wiederholt verfehlt, und kein Eintrag hier sollte als Beweis für einen klinischen Nutzen gelesen werden.

Quellen

Studiendaten, nur Forschung, kein etabliertes Humanprotokoll.