Forschung im Klartext

Tesamorelin

Worum geht's

Tesamorelin (Handelsname Egrifta, frueher TH9507) ist ein synthetisches Analogon des Wachstumshormon-freisetzenden Hormons (GHRH). Es regt die Hypophyse an, das koerpereigene Wachstumshormon in einem pulsatilen Muster freizusetzen, was IGF-1 erhoeht und in den untersuchten Populationen viszerales (tiefes abdominales) Fett sowie Leberfett reduziert. Es ist das einzige GHRH-Analogon mit abgeschlossenen Phase-III-Studien am Menschen, allesamt bei HIV-assoziierter Fettansammlung.

In Studien so eingesetzt

Modell: Mensch, 412 HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie mit abdominaler Fettansammlung (86% maennlich)
Untersucht bei: HIV-assoziierte Lipodystrophie / ueberschuessiges viszerales abdominales Fett
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Dosierung: einmal taeglich
Applikation: subkutan
Dauer: 26 Wochen

Gemessene Wirkung: Das viszerale Fettgewebe (VAT) fiel unter Tesamorelin um 15,2% gegenueber einem Anstieg von 5,0% unter Placebo (P<0,001). IGF-1 stieg um 81,0% gegenueber einem Abfall von 5,0% unter Placebo (P<0,001). Die Triglyceride sanken um 50 mg/dL gegenueber einem Anstieg von 9 mg/dL unter Placebo (P<0,001). Das Verhaeltnis von Gesamtcholesterin zu HDL fiel um 0,31 gegenueber einem Anstieg von 0,21 unter Placebo.

Nebenwirkungen: Die Gesamthaeufigkeit unerwuenschter Ereignisse unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen, und es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede bei Glukose- oder Insulinmessungen. Mehr mit Tesamorelin behandelte Patienten brachen wegen eines unerwuenschten Ereignisses ab als Placebo-Patienten (spezifische Ereignisse im Bericht nicht aufgeschluesselt).

Quellen: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Modell: Mensch, 404 HIV-Erwachsene unter antiretroviraler Therapie mit zentraler Fettansammlung
Untersucht bei: HIV-assoziierte Lipodystrophie / ueberschuessiges viszerales abdominales Fett (mit 6-monatiger Sicherheitsverlaengerung)
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dosierung: einmal taeglich
Applikation: subkutan
Dauer: 12 Monate (6-monatige Wirksamkeitsphase plus 6-monatige Verlaengerung)

Gemessene Wirkung: Nach 6 Monaten fiel das VAT um 10,9% (etwa 21 cm2) gegenueber 0,6% (etwa 1 cm2) unter Placebo (P<0,0001). Bei Patienten, die 12 Monate beim Wirkstoff blieben, fiel das VAT um etwa 18% (P<0,001). Rumpffett, Taillenumfang und Taille-zu-Huefte-Verhaeltnis besserten sich allesamt; IGF-1 stieg (P<0,001). Patienten, die von Tesamorelin auf Placebo umgestellt wurden, lagerten das VAT rasch wieder ein, was zeigt, dass der Effekt nach dem Absetzen nicht von Dauer ist.

Nebenwirkungen: Als gut vertraeglich beschrieben. Keine signifikante Veraenderung der Glukoseparameter waehrend der Wirksamkeitsphase. Das Abstract schluesselte Ereignisse an der Injektionsstelle oder Gelenkereignisse nicht auf.

Quellen: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Modell: Mensch, 806 HIV-Patienten unter antiretroviraler Therapie mit ueberschuessigem abdominalem Fett (543 Tesamorelin, 263 Placebo)
Untersucht bei: HIV-assoziierte Lipodystrophie / ueberschuessiges viszerales abdominales Fett
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dosierung: einmal taeglich
Applikation: subkutan
Dauer: 26-woechige Primaerphase plus 26-woechige Sicherheitsverlaengerung (insgesamt 52 Wochen)

Gemessene Wirkung: In Woche 26 fiel das VAT unter Tesamorelin um 24 cm2 gegenueber einem Anstieg von 2 cm2 unter Placebo (Behandlungseffekt -15,4%). IGF-1 stieg um 108 ng/mL gegenueber -7 ng/mL unter Placebo (P<0,001). Die Triglyceride sanken um 37 mg/dL gegenueber einem Anstieg von 6 mg/dL unter Placebo. Bis Woche 52 war das VAT bei Patienten unter fortgesetzter Behandlung um etwa 35 cm2 (-17,5%) gefallen.

Nebenwirkungen: Im Allgemeinen gut vertraeglich ohne klinisch bedeutsame Unterschiede bei den Glukoseparametern in den Wochen 26 und 52. Ereignisse an der Injektionsstelle und Gelenkereignisse wurden in diesem Bericht nicht zahlenmaessig aufgefuehrt.

Quellen: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Modell: Mensch, 50 antiretroviral behandelte HIV-Maenner und -Frauen mit abdominaler Fettansammlung (48 abgeschlossen); medianer BMI 28,1 (Tesamorelin) und 30,1 (Placebo) kg/m2
Untersucht bei: Viszerales Fett plus Leberfett (hepatisches Fett) bei HIV
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dosierung: einmal taeglich
Applikation: subkutan
Dauer: 6 Monate

Gemessene Wirkung: Das VAT fiel unter Tesamorelin um 34 cm2 gegenueber einem Anstieg von 8 cm2 unter Placebo (Netto-Behandlungseffekt -42 cm2, P=0,005). Das Leberfett (Lipid-zu-Wasser-Prozentsatz) fiel im Median um 2,0% gegenueber einem Anstieg von 0,9% unter Placebo (netto -2,9%, P=0,003). Der Nuechternglukosewert stieg nach 2 Wochen voruebergehend an, normalisierte sich aber bis zum Monat 6.

Nebenwirkungen: Insgesamt kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Blutergueesse an der Injektionsstelle 36% vs. 50% Placebo; Erythem 14% vs. 9%; Stechen 11% vs. 0%. Arthralgie 14% vs. 18% Placebo; Myalgie 11% vs. 0%; Paraesthesie 21% vs. 5% Placebo; Hyperglykaemie 7% vs. 9% Placebo.

Quellen: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Modell: Mensch, 61 HIV-Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (Leberfettanteil >=5%); 30 Tesamorelin, 30 Placebo; Ausgangs-BMI 30,1 (Tesamorelin) und 32,9 (Placebo) kg/m2
Untersucht bei: HIV-assoziierte nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) / Leberfett und Fibrose
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dosierung: einmal taeglich
Applikation: subkutan
Dauer: 12-monatige verblindete Phase (plus 6 Monate offen)

Gemessene Wirkung: Der Leberfettanteil fiel um 4,1% absolut (95% CI -7,6 bis -0,7, P=0,018), ein relativer Abfall von 37% gegenueber dem Ausgangswert (P=0,016). 35% der Tesamorelin-Patienten erreichten einen Leberfettanteil unter 5% gegenueber 4% unter Placebo (P=0,0069). Eine Fibroseprogression trat bei 10,5% unter Tesamorelin gegenueber 37,5% unter Placebo auf (P=0,04).

Nebenwirkungen: Mehr lokale Beschwerden an der Injektionsstelle unter Tesamorelin (z. B. Erythem 3 vs. 0, Stechen 4 vs. 1, sonstige Beschwerden an der Stelle 10 vs. 1; Blutergueesse 11 vs. 11), keine als schwerwiegend eingestuft. Hyperglykaemie 12 vs. 11; Glukose- und HbA1c-Veraenderungen waren zwischen den Gruppen vergleichbar.

Quellen: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Modell: Tier / praeklinisch: Schweine, Ratten und Hunde (nicht-klinische Pharmakologie und Toxikologie)
Untersucht bei: Pharmakologie- und Sicherheitsprofilierung des GHRH-Analogons TH9507 (Tesamorelin); GH/IGF-1-Stimulation
Dosis: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Dosierung: einzelne und wiederholte taegliche Injektionen (subchronische Toxizitaetsstudien)
Applikation: intravenoes und subkutan
Dauer: bis zu 4 Monate in subchronischen Toxizitaetsstudien

Gemessene Wirkung: Wachstumshormon und IGF-1 im Plasma stiegen bei Schweinen, Ratten und Hunden deutlich an. Eine signifikante, aber nicht dosisabhaengige Zunahme der Koerpergewichtszunahme trat zusammen mit der Biomarker-Antwort auf. Die Eliminationshalbwertszeit bei Hunden lag bei etwa 21 bis 45 Minuten.

Nebenwirkungen: Bei anhaltend supraphysiologischer GH/IGF-1-Exposition zeigten Hunde reversible unerwuenschte Befunde: Leber- und Nierenveraenderungen, Anaemie, klinisch-chemische Verschiebungen und Organgewichtseffekte. Diese wurden der ueberhoehten Pharmakologie (hohes GH/IGF-1) zugeschrieben, nicht einer direkten Toxizitaet.

Quellen: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Wie belastbar

Stark fuer eine eng begrenzte Anwendung, schwach fuer alles andere. Die Evidenzbasis am Menschen ist fuer ein Peptid ungewoehnlich solide: mehrere randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien (Falutz NEJM 2007 mit 412 Patienten, Falutz JCEM 2010 mit 806 Patienten, dazu mechanistische RCT von Stanley) und ein etabliertes, behoerdlich zugelassenes Dosierungsprotokoll fuer den Menschen von 2 mg subkutan einmal taeglich (FDA Egrifta, 2010). Das ist ein echtes Protokoll fuer den Menschen, anders als bei den meisten Forschungspeptiden. Der wichtige Vorbehalt ist, dass jede einzelne dieser Studien an HIV-Patienten mit antiretroviral-assoziierter Fettansammlung durchgefuehrt wurde; es gibt KEINE Studienevidenz bei gesunden Erwachsenen, bei allgemeiner Adipositas oder fuer Bodybuilding-/Anti-Aging-Anwendung, sodass jede Anwendung ausserhalb HIV-assoziierten Fetts unerforscht und Off-Label ist. Die Phase-III-Studien (Falutz 2007/2010) wurden vom Hersteller (Theratechnics/EMD Serono) finanziert, ein klares Sponsoring-Interesse; die Studien Stanley JAMA 2014 und Lancet HIV 2019 waren weitgehend NIH-finanziert und unabhaengiger. Ein Vorbehalt zur Dosisumrechnung: keine dieser Arbeiten berichtete das Koerpergewicht der Teilnehmer in Kilogramm, nur den BMI (Median etwa 28-33 kg/m2), sodass die hier angegebenen Werte pro kg (~0,02 mg/kg/Tag) Schaetzungen sind, abgeleitet aus einem repraesentativen Gewicht von ~85-90 kg fuer diese ueberwiegend maennlichen Kohorten, und als naeherungsweise zu verstehen sind, nicht als Wert, den die Arbeiten selbst abgedruckt haben. Konsistente gemessene Signale ueber die Studien hinweg: viszerales Fett um ~15-18% gesunken, Leberfett um ~37% gesunken, IGF-1 deutlich gestiegen, Triglyceride gesunken. Wiederkehrende unerwuenschte Ereignisse: Reaktionen an der Injektionsstelle, Arthralgie/Myalgie, Paraesthesie sowie voruebergehende oder grenzwertige Glukoseerhoehungen (IGF-1-Anstiege und Glukosedrift sind vorhersehbare Folgen einer GH-Erhoehung). Die Effekte kehren sich nach dem Absetzen um. Die praeklinische Arbeit Ferdinandi 2007 ist rein tierexperimentell und zeigte reversible Befunde an Leber/Niere/Anaemie bei Hunden unter anhaltend hoher GH/IGF-1-Exposition. Nichts davon ist ein therapeutisches Versprechen; es ist eine Zusammenfassung dessen, was die Studien gemessen haben.

Quellen

Studiendaten, nur Forschung, kein etabliertes Humanprotokoll.