GLP-1, GIP y glucagon: Triple agonistas en la investigación de péptidos

La investigación de péptidos ha evolucionado en los últimos años desde agonistas de un único receptor como semaglutida, pasando por conceptos duales como tirzepatida, hasta los triple agonistas. Estas moléculas activan simultáneamente tres receptores relevantes para el metabolismo energético y de glucosa: GLP-1, GIP y glucagon. Por ello, se estudian intensamente como enfoque multi-diana en la investigación metabólica.

Las preguntas son lógicas: ¿qué funciones tienen estas tres vías de señalización, por qué podría ser útil su combinación y qué solidez tienen los datos clínicos hasta ahora? Las siguientes secciones describen los fundamentos científicos y los estudios más importantes.

Los tres receptores en detalle

Para entender el enfoque es útil un resumen de los tres sistemas de receptores implicados y sus funciones fisiológicas.

Receptor GLP-1

El péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1) es una hormona incretina liberada en el intestino delgado tras la ingesta de alimentos. La activación del receptor GLP-1 desencadena varios efectos metabólicamente relevantes:

• Secreción de insulina dependiente de glucosa: el GLP-1 estimula las células beta del páncreas para secretar insulina, pero solo cuando la glucosa en sangre está elevada. Eso reduce el riesgo de hipoglucemia.
• Supresión del apetito: los mecanismos centrales en el hipotálamo y el tronco encefálico potencian la sensación de saciedad y reducen la ingesta de alimentos.
• Vaciamiento gástrico retardado: el paso de los alimentos por el estómago se ralentiza, lo que atenúa los picos postprandiales de glucosa.

Los agonistas del receptor GLP-1 como semaglutida y liraglutida constituyen la base de la terapia incretina actual y son la clase mejor estudiada en este campo.

Receptor GIP

El péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es la segunda gran hormona incretina. Su papel fue debatido durante mucho tiempo y en ocasiones se consideró incluso desfavorable en la obesidad. Las investigaciones más recientes han matizado esta perspectiva:

• Respuesta insulínica: el GIP puede potenciar la secreción de insulina dependiente de glucosa y, en combinación con GLP-1, mejorar el control glucémico.
• Metabolismo de grasas: el receptor GIP también se expresa en adipocitos. Su activación influye en el almacenamiento de lípidos y en el recambio graso. Los mecanismos precisos siguen siendo objeto de investigación activa.
• Salud ósea: se discuten efectos osteoprotectores para el GIP. Si esto es clínicamente relevante y en qué medida, sigue estudiándose.

Los datos clínicos de tirzepatida, un agonista dual GLP-1/GIP, demuestran que el GIP puede ser farmacológicamente relevante. En estudios pivotales, la combinación logró efectos más marcados sobre el peso y el control glucémico que varios brazos comparadores basados en GLP-1 previamente establecidos.

Receptor de glucagon

El glucagon se considera tradicionalmente el antagonista de la insulina porque eleva la glucemia. Su inclusión en agentes metabólicos parece por tanto contraintuitiva en un primer momento. El razonamiento científico se basa en que el glucagon puede desencadenar efectos metabólicos más allá de su acción glucémica:

• Gasto energético: datos preclínicos y clínicos tempranos sugieren que las señales de glucagon pueden aumentar el gasto energético.
• Metabolismo hepático: el glucagon influye en la producción hepática de glucosa, la glucogenólisis y el metabolismo lipídico.
• Degradación de grasa: la mayor movilización lipídica y la oxidación de lípidos se discuten como posibles contribuciones a la reducción de peso.

¿Por qué combinar? La lógica de los efectos complementarios

La idea detrás de los multi-agonistas no es simplemente "más receptores = más efecto". En el centro se encuentran mecanismos complementarios que abordan distintos aspectos del metabolismo de forma simultánea.

GLP-1 + GIP: la activación dual de incretinas puede potenciar la respuesta insulínica y mejorar el control glucémico. Ahora bien, que el GIP atenúa de forma fiable los efectos secundarios gastrointestinales no está establecido de manera general y depende del compuesto, la dosis y el diseño del estudio.

GLP-1 + glucagon: el GLP-1 puede compensar parcialmente los efectos hiperglucemiantes del glucagon, mientras que el glucagon puede contribuir a un mayor gasto energético.

GIP + glucagon: para esta combinación se discuten efectos complementarios sobre el metabolismo lipídico y la homeostasis glucémica. Los datos en humanos sobre preservación de masa muscular son aún limitados, por lo que las afirmaciones al respecto deben formularse con cautela.

La triple combinación pretende reunir estos principios en una sola molécula:

• Reducción del apetito, principalmente a través de GLP-1
• Respuesta insulínica dependiente de glucosa mejorada a través de GLP-1 y GIP
• Una posible contribución adicional al gasto energético a través del glucagon
• Regulación simultánea del peso, la glucosa y otros parámetros metabólicos

Generaciones en perspectiva: Mono -> Dual -> Triple

El desarrollo puede dividirse de forma simplificada en tres generaciones:

Generación 1, mono-agonistas (GLP-1)

• Ejemplos: semaglutida, liraglutida
• Reducción de peso en estudios: aproximadamente 15 a 17 % (semaglutida 2,4 mg, programa STEP)
• Fortaleza: bien caracterizados, amplia base de datos
• Limitación: efectos secundarios gastrointestinales, efecto meseta en la reducción de peso

Generación 2, agonistas duales (GLP-1/GIP)

• Ejemplo: tirzepatida
• Reducción de peso en estudios: aproximadamente 21 a 23 % (tirzepatida 15 mg, SURMOUNT-1)
• Fortaleza: mayor eficacia que mono-GLP-1 en endpoints clave
• Limitación: sin vía directa de señalización de glucagon

Generación 3, triple agonistas (GLP-1/GIP/glucagon)

• Ejemplo: retatrutida
• Reducción de peso en estudios: en el estudio de fase 2 publicado de retatrutida se informó de hasta un 24,2 % a las 48 semanas. Para TRIUMPH-4, Lilly comunicó en diciembre de 2025 datos topline con una pérdida de peso absoluta media de hasta 32,3 kg. Este dato no es directamente comparable con valores porcentuales de otros estudios debido al diferente endpoint.
• Fortaleza: combinación de efectos sobre peso, glucemia y otros parámetros metabólicos
• Limitación: el programa de fase 3 sigue en marcha; los datos de seguridad a largo plazo aún no están disponibles

Evidencia sobre retatrutida

Retatrutida (LY3437943) es un triple agonista clínicamente avanzado de Eli Lilly. El péptido activa los receptores de GIP, GLP-1 y glucagon.

Resultados principales del estudio de fase 2:

• Reducción de peso dependiente de dosis del -8,7 % (1 mg) al -24,2 % (12 mg) a las 48 semanas
• Mejoras en varios parámetros cardiometabólicos, incluidos la glucosa en ayunas y la HbA1c
• Indicios de reducciones de grasa hepática en subgrupos analizados
• Perfil de efectos secundarios similar al de otros agentes basados en incretinas, principalmente gastrointestinal

El programa de fase 3 TRIUMPH comprende, según Lilly y ClinicalTrials.gov, varias indicaciones y diseños. Entre ellos se incluyen estudios en obesidad o sobrepeso, diabetes tipo 2, osteoartritis de rodilla, apnea obstructiva del sueño y resultados cardiovasculares y renales. La página de resumen de Lilly actualizada en diciembre de 2025 también recoge estudios en dolor lumbar crónico y MASLD.

Un protocolo central de registro es TRIUMPH-1 (NCT05929066) en obesidad o sobrepeso sin diabetes tipo 2. Para eventos cardiovasculares y renales se ejecuta adicionalmente TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). Lilly indica más resultados del programa de desarrollo para 2026 en su página de resumen de retatrutida; los plazos posteriores dependen del avance del estudio y del análisis.

Retatrutidemetabolic

El primer peptido de triple accion para el control de peso que actua sobre tres receptores a la vez: GLP-1, GIP y glucagon. Resultados excepcionales en ensayos de Fase 2, con hasta un 24% de reduccion de peso. El peptido metabolico mas avanzado disponible.

Tirzepatidemetabolic

Un agonista dual de los receptores GIP y GLP-1, primero en su clase, y uno de los compuestos más ampliamente estudiados en la investigación metabólica y de regulación del peso actual. Se suministra como péptido de investigación liofilizado, acompañado de un certificado de análisis por lote, exclusivamente para uso de laboratorio e in vitro.

Otros multi-agonistas en investigación

Retatrutida no es el único enfoque. La cartera de agonistas multi-receptor sigue creciendo:

Survodutida (BI 456906)

Survodutida de Boehringer Ingelheim es un agonista dual GLP-1/glucagon. Eso la distingue de tirzepatida, que combina GLP-1 y GIP.

• En el estudio de fase 2 publicado, los cambios medios de peso a las 46 semanas alcanzaron hasta un 14,9 % según la dosis frente al 2,8 % con placebo
• Existe interés particular en MASH y MASLD, ya que las señales de glucagon podrían influir en el metabolismo hepático de grasas
• Los estudios de fase 3 para el manejo del peso se desarrollan en el programa SYNCHRONIZE

Mazdutida (LY3305677)

Mazdutida, desarrollada por Innovent Biologics en colaboración con Eli Lilly, es igualmente un agonista dual GLP-1/glucagon. El desarrollo clínico ha sido documentado principalmente en China hasta la fecha.

• En el estudio de fase 3 GLORY-1 se informó de reducciones de peso medias del 11,0 % con 4 mg y del 14,0 % con 6 mg a las 48 semanas
• La población estudiada también es relevante, ya que muchos estudios de obesidad hasta la fecha han procedido de cohortes occidentales
• Según Innovent, mazdutida ya fue aprobada en China en 2025 para el manejo del peso y el control glucémico en la diabetes tipo 2

CagriSema (cagrilintida + semaglutida)

Un enfoque conceptualmente distinto de Novo Nordisk: en lugar de un único multi-agonista, el agonista GLP-1 semaglutida se combina con el análogo de amilina cagrilintida.

• La amilina potencia la saciedad a través de vías de señalización distintas de las del GLP-1
• En los estudios de fase 3 publicados en el New England Journal of Medicine en 2025, REDEFINE-1 informó de aproximadamente 22,7 % y REDEFINE-2 de aproximadamente 15,7 % de reducción de peso en obesidad o sobrepeso con diabetes tipo 2
• Sin agonismo de glucagon, pero un enfoque multi-diana alternativo
• Demuestra que los conceptos multi-diana no se limitan a los receptores de incretinas

Perspectivas: ¿Qué viene después de los triple agonistas?

La investigación no se detiene en tres receptores. Varias líneas de desarrollo están emergiendo:

Quad-agonistas y más allá: en teoría podrían integrarse receptores adicionales como las vías de señalización de amilina o FGF21. Sin embargo, con cada diana adicional aumenta también la complejidad de la búsqueda de dosis y el riesgo de interacciones inesperadas.

Formulaciones orales: la mayoría de los agonistas de péptidos actuales se administran por vía subcutánea. Las formas orales podrían ampliar la aplicabilidad práctica, pero son farmacológicamente exigentes para péptidos más complejos.

Combinaciones personalizadas: en lugar de un único multi-agonista para todos, a largo plazo podrían abordarse de forma más específica distintos fenotipos metabólicos.

Agonistas selectivos por tejido: los péptidos que actúan preferentemente en ciertos tejidos, por ejemplo con mayor intensidad en el hígado y menos de forma sistémica, podrían reducir aún más los efectos secundarios.

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