Fatigue sous GLP-1 : ce qui a vraiment été testé avec le NAD+ et le MOTS-c, et ce que personne n'a testé

Notre article sur la fréquence cardiaque, la VFC et la fatigue couvre déjà en détail les chiffres de fatigue sous retatrutide, et sept articles sur le NAD+ plus trois articles sur le MOTS-c sur ce site couvrent ces composés pour eux-mêmes. Aucun ne répond à la question posée ici : les personnes qui se sentent à plat sous un médicament de classe GLP-1 se tournent vers le NAD+ ou le MOTS-c, et personne n'a testé si cela fait quoi que ce soit. Voici ce que les essais ont mesuré, ce que rapporte notre corpus communautaire, y compris les témoignages qui vont à l'encontre de la pratique, énoncé clairement et sans recommandation.

Ce que les gens font réellement

Notre corpus Reddit, les 12 mois jusqu'au 6 août 2026, couvre 148 085 messages issus de r/Retatrutide, r/tirzepatidecompound, r/Peptides, r/Biohackers, r/PeptideDiscussion, r/Semaglutide, r/BPC157 et r/sarmsourcetalk : un témoignage communautaire, pas un échantillon scientifique.

Parmi les 2 248 messages sur la fatigue, les mentions par composé se répartissent ainsi : MOTS-c dans 74, NAD+ ou NMN dans 56, CJC-1295 ou ipamoréline dans 15, tésamoréline dans 12, et sermoréline dans 2. Cet article évalue uniquement le NAD+, le MOTS-c et la sermoréline ; le reste est rapporté comme des comptages du corpus.

Les 114 messages se répartissent ainsi : r/Retatrutide 59, r/tirzepatidecompound 19, r/Biohackers 15, r/Peptides 14, r/PeptideDiscussion 6 et r/Semaglutide 1. Sept groupes de doublons couvrant 15 messages signifient environ 99 à 107 voix indépendantes plutôt que 114, à garder en tête partout où ce chiffre apparaît plus bas.

Neuf des 114 rapportent que le composé a aggravé la fatigue, pas amélioré. Par titre de fil uniquement, sans nom d'utilisateur ni lien : « Adding MOTS-c while in big deficit made me feel way worse. Normal or mitochondria issue? » ; « Feeling tired/fatigued from Mots-C? » ; « NAD+ dose weird side effect » ; « Stacking » ; « Tirz + NAD+ I'm feeling hungrier and more tired » ; « Ss-31 » ; « 2 MONTHS progress and details so far » ; « Fatigue on 5 Amino 1hq? » ; « Sensitive to peptides- advice. » L'un décrit une relation dose-réponse que l'auteur du message a établie lui-même : lourdeur et épuisement de courte durée 15 à 30 minutes après chaque administration, disparaissant lorsqu'il a réduit la quantité. C'est le propre témoignage de l'auteur, pas une recommandation, et le seul détail de dosage communautaire répété ici.

D'autres fils décrivent la pratique elle-même plutôt qu'un effet indésirable : « Reta Tesa Mots-C might be the ultime shred stack » ; « Energy loss after 6mo of Retatrutide » ; « A Nod to NAD+. » La section 7 revient sur les raisons pour lesquelles ces fils se contredisent entre eux.

Ce que les essais ont enregistré sur la fatigue

La fatigue est un événement indésirable nommé avec un comparateur dans les dossiers retatrutide et sémaglutide, tandis que SURMOUNT-1 ne l'a pas listée au-dessus de son propre seuil de déclaration. Chaque taux ci-dessous porte son dénominateur et son bras comparateur.

Les bras retatrutide totalisent une population de sécurité de 337, mais ce total inclut les 70 participants sous placebo : le taux dans le bras médicament est de 19 sur 267 (7,1 %), jamais « 22 sur 337 ». Aucun terme de fatigue, asthénie, léthargie ou malaise n'apparaît parmi les 174 termes d'événements graves de SURMOUNT-1 dans aucun bras, et aucun terme d'asthénie n'apparaît à côté du chiffre de fatigue de STEP 1.

Rien de tout cela n'est une mesure. Aucun essai de retatrutide, de tirzépatide ou de sémaglutide n'a utilisé un instrument de fatigue validé (FACIT-Fatigue, PROMIS Fatigue, MFI-20) comme critère prédéfini, et neuf requêtes PubMed croisant les trois médicaments avec les trois instruments ne renvoient rien de pertinent. Chaque chiffre ci-dessus est un événement indésirable rapporté spontanément, pas une échelle administrée à qui que ce soit.

Le critère prédéfini rapporté par le patient qui s'en rapproche le plus vient du programme apnée du sommeil, pas du programme obésité : sur deux essais SURMOUNT-OSA de 52 semaines, les participants sous tirzépatide ont rapporté des scores de sommeil, d'activité et de qualité de vie significativement améliorés par rapport au placebo à la semaine 52 (PMID 40774158). Une analyse post-hoc, Étude 1 uniquement, numériquement plus importante sans test de significativité rapporté, a trouvé des changements plus importants chez les participants fatigués au départ, par exemple FOSQ Activity Level 0,33 contre 0,05 (PMID 42412744 ; six de ses sept auteurs sont employés du fabricant).

Comme il s'agit d'une boutique de l'UE, l'étiquette UE mérite d'être citée. Le résumé des caractéristiques du produit Mounjaro liste la fatigue comme effet indésirable fréquent (au moins 1 sur 100, moins de 1 sur 10 selon la convention UE), avec une note précisant que « fatigue includes the terms fatigue, asthenia, malaise, and lethargy », très fréquente dans un essai de résultats cardiovasculaires et fréquente dans les essais gestion du poids, apnée du sommeil, insuffisance cardiaque et diabète, sur une base de sécurité de 15 169 adultes (information produit UE, RCP Mounjaro). L'étiquette UE traite donc la fatigue comme une réaction de classe attendue, même dans le seul essai qui ne l'a pas rapportée au-dessus de son propre seuil.

Quatre raisons d'être fatigué qui ne sont pas une molécule manquante

La perte de masse maigre est un effet de classe, pas une observation isolée. Une méta-analyse en réseau de 22 essais randomisés portant sur 2 258 participants, recherche effectuée jusqu'au 12 novembre 2024, a trouvé un changement de poids corporel total de -3,55 kg, une masse grasse de -2,95 kg et une masse maigre de -0,86 kg, la perte de masse maigre représentant environ 25 % de la perte de poids totale, tandis que la masse maigre relative en pourcentage de la valeur initiale n'était pas affectée ; le tirzépatide 15 mg et le sémaglutide 2,4 mg étaient les doses les plus efficaces pour la perte de poids et de graisse et parmi les moins efficaces pour préserver la masse maigre (PMID 39719170). Dans la sous-population DEXA de STEP 1, la masse grasse totale a chuté de 9,3 kg sous sémaglutide 2,4 mg (n=83) contre 1,5 kg sous placebo (n=39), et la masse maigre a chuté de 5,8 kg contre 1,8 kg. Cette soumission au registre n'a aucune publication en revue repérée, et ne donne aucun changement de poids corporel pour le sous-groupe DEXA, donc aucun pourcentage de part de poids perdu ne peut en être calculé.

La déplétion volémique figure sur l'étiquette. L'information de prescription américaine du tirzépatide met en garde contre l'insuffisance rénale aiguë due à une déplétion volémique : « There have been postmarketing reports of acute kidney injury, in some cases requiring hemodialysis, in patients treated with GLP-1 receptor agonists », principalement chez des patients présentant des réactions gastro-intestinales « leading to dehydration such as nausea, vomiting, or diarrhea » (information de prescription américaine).

La réduction de l'apport alimentaire comporte son propre risque en micronutriments. Un consensus d'experts en endocrinologie, 13 experts produisant 44 déclarations, s'ouvre en affirmant que ces médicaments « cause gastrointestinal adverse effects and alter dietary intake, leading to nutritional deficiencies and loss of muscle mass and bone density », et recommande une évaluation nutritionnelle, des protéines, des micronutriments, une hydratation et un exercice de résistance. Il s'agit d'un avis d'expert, pas de données d'essai ; la citation est un cadrage de fond, pas une déclaration votée (consensus d'experts).

La pharmacovigilance traite la fatigue comme du bruit, pas un signal. La plus grande analyse récente de la base de données d'événements indésirables de la FDA pour le tirzépatide, 67 305 cas répartis en 144 signaux significatifs, ne liste pas la fatigue parmi eux, la mentionnant une seule fois, dans ses limitations, comme sujette à un sur-signalement provenant des rapports spontanés des consommateurs (PMID 41531800). Dans la base de données européenne, la fatigue a atteint un signal significatif dans exactement une des douze comparaisons médicamenteuses deux à deux, sémaglutide contre tirzépatide, tandis que l'asthénie et le malaise n'en ont montré aucun (PMID 42356493).

Rien de tout cela ne nécessite une molécule manquante : un déficit énergétique important et soutenu est en soi fatigant.

NAD+ : ce qui monte, et ce qui ne monte pas

Le NAD+ sanguin monte de façon fiable et dose-dépendante sous précurseurs oraux. Un essai randomisé de 8 semaines chez des adultes en surpoids en bonne santé a trouvé le NAD+ sanguin total en hausse de 22 %, 51 % et 142 % à 100, 300 et 1 000 mg de nicotinamide riboside en deux semaines, sans différence d'événements indésirables par rapport au placebo (PMID 31278280 ; financé par le fabricant de l'ingrédient, deux auteurs étaient ses employés). Un essai randomisé de 2026 chez 65 participants en bonne santé sur 14 jours a trouvé que le nicotinamide riboside et la NMN, mais pas la nicotinamide, augmentaient de façon comparable le NAD+ circulant (PMID 41540253), et une étude de phase 1 chez 6 participants en bonne santé et 6 atteints de la maladie de Parkinson a trouvé le NAD+ sanguin atteignant un plateau après environ deux semaines à 1 200 mg par jour (PMID 41858901).

Le NAD+ musculaire ne monte pas, le fait le plus déterminant ici, et c'est trois études sur trois.

Les précurseurs oraux font monter le NAD+ sanguin et les marqueurs de renouvellement du NAD+ musculaire, mais aucun essai humain examiné ici n'a montré une augmentation du pool de NAD+ musculaire lui-même.

L'essai le plus directement pertinent dans cette littérature est aussi un résultat nul. Trente adultes en surpoids ou obèses âgés de 45 ans et plus ont été randomisés 2 pour 1 vers un produit de NMN microcristallin à 2 000 mg par jour ou un placebo pendant 28 jours. La force musculaire, la fatigabilité musculaire, la capacité aérobie et la puissance de montée d'escaliers n'ont pas différé significativement entre les groupes, et la sensibilité à l'insuline, la graisse hépatique et la graisse intra-abdominale n'ont changé dans aucun des deux groupes (PMID 36740954). C'est le seul essai randomisé chez l'humain repéré ayant mesuré la fatigabilité musculaire sous un produit de NMN, dans une population, adultes en surpoids ou obèses d'âge moyen et plus, proche de celle dont traite cet article.

Ailleurs, les résultats sur la fatigue sont nuls ou côtoient leurs propres bras placebo mouvants. Dans le COVID long, un essai de 24 semaines dans lequel le groupe continu a reçu du nicotinamide riboside à 2 000 mg par jour pendant 20 semaines (58 participants, randomisés 2 pour 1) a fait monter le NAD+ de x2,6 à x3,1 et n'a trouvé aucune différence entre groupes pour la fatigue (p = 0,59) ni pour trois autres résultats mesurés (PMID 41357333 ; financé par le fabricant de l'ingrédient, avec des déclarations d'intérêts en actions et en conseil consultatif). Chez 108 adultes japonais âgés recevant de la NMN à 250 mg par jour pendant 12 semaines en bras matin ou soir, le test des cinq levers de chaise s'est amélioré dans les quatre groupes, y compris les deux bras placebo ; le bras NMN du soir avait simplement une taille d'effet plus grande (d = 0,72) que le bras placebo du soir (PMID 35215405). À lire comme un signal de timing face à un placebo mouvant, pas comme une victoire de la NMN sur le placebo.

Là où la NMN a fait bouger un critère de performance, chez 48 coureurs amateurs sur 6 semaines, c'était en sous-maximal : les sous-mesures de seuil ventilatoire se sont améliorées à doses plus élevées, mais la consommation maximale d'oxygène et la puissance de pointe n'ont changé dans aucun groupe, et le NAD+ sanguin n'a jamais été mesuré (PMID 34238308). La sécurité paraît par ailleurs favorable, avec une ironie : une revue systématique de 10 essais randomisés portant sur 489 participants a trouvé que toutes les études incluses rapportaient des effets secondaires, le plus souvent des douleurs musculaires et de la fatigue (PMID 37971292), le symptôme même contre lequel le composé est proposé.

Rien ne teste la question réelle. Aucun essai randomisé de NMN ou de nicotinamide riboside n'a été mené chez des personnes sous un médicament de classe GLP-1, en déficit calorique, ou en perte de poids active. Le NAD+ injecté a été étudié chez l'humain par voie intraveineuse, dans une étude pilote pharmacocinétique de perfusion de 6 heures (PMID 31572171) et dans un essai randomisé contrôlé contre placebo chez des patients en insuffisance cardiaque ischémique (PMID 40954388), mais aucune étude pharmacocinétique ou de résultat publiée chez l'humain sur le NAD+ SOUS-CUTANÉ n'a été repérée, et aucune des deux études intraveineuses n'a abordé la fatigue pendant un traitement de classe GLP-1. Voir NAD+ contre NMN contre NR et voies d'administration et biodisponibilité du NAD+.

MOTS-c : le composé sans résultats humains publiés

Le MOTS-c est un peptide dérivé des mitochondries codé dans la région de l'ARNr 12S mitochondrial. Son article fondateur rapporte qu'il inhibe le cycle du folate et la biosynthèse de novo des purines, entraînant une activation de l'AMPK, que son organe cible principal « appears to be » le muscle squelettique, et que le traitement par MOTS-c chez la souris a empêché l'insulinorésistance et l'obésité induites par l'âge et par un régime riche en graisses (PMID 25738459). Trois points comptent pour la suite : l'affirmation du ciblage musculaire est nuancée par ses propres auteurs, le verbe est « empêché » plutôt que « inversé » puisque les souris ont été traitées avant ou en même temps que l'insulte métabolique, et aucun critère de fatigue, d'énergie, de capacité à l'effort ou humain n'apparaît nulle part dans l'article, qui n'utilise d'ailleurs jamais l'expression « biogenèse mitochondriale ».

Les chiffres de performance animale les plus solides s'accompagnent de leurs propres résultats nuls. Chez des souris âgées, les animaux traités au MOTS-c ont couru 2 fois plus longtemps et 2,16 fois plus loin que les animaux non traités, et 17 % des vieilles souris traitées ont atteint le palier final, celui de la vitesse la plus élevée, contre aucune dans le groupe non traité (PMID 33473109). Dans l'expérience sur souris jeunes du même article, le MOTS-c a amélioré la performance au rotarod mais n'a pas amélioré la force de préhension ni l'apprentissage et la mémoire en labyrinthe, et la courbe de survie « trended towards increased median and maximum lifespan » sans atteindre la significativité (p = 0,23). L'affirmation largement répandue selon laquelle le MOTS-c prolonge la durée de vie n'est pas ce que rapporte cet article.

Aucune étude publiée n'a rapporté avoir administré du MOTS-c à un être humain. Une recherche PubMed croisant MOTS-c avec les types de publication humain et essai contrôlé randomisé renvoie quatre documents, et chacun mesure le peptide circulant endogène comme biomarqueur au sein d'un essai portant sur autre chose : stress thermique, traitement par metformine, exercice chez des survivants du cancer, et exercice aigu. Un essai interventionnel humain existe désormais au registre : une étude de phase 2 sur le MOTS-c sous-cutané pour la sensibilité à l'insuline chez des adultes prédiabétiques en surpoids ou obèses, parrainée par une société de biotechnologie, avec un début d'étude annoncé au 2 février 2026, un enregistrement publié le 1er avril 2026, un statut de recrutement en cours et aucun résultat publié (NCT07505745). La déclaration honnête n'est donc pas que le MOTS-c n'a jamais été administré, mais qu'aucun essai achevé, aucune dose publiée, aucune durée publiée et aucune fenêtre de sécurité publiée pour le MOTS-c administré chez l'humain n'existe encore, et que l'essai enregistré mesure la sensibilité à l'insuline plutôt que la fatigue.

Les données d'observation humaines existantes sont mitigées. Dans un essai d'exercice randomisé de 16 semaines chez 49 survivantes du cancer du sein, le MOTS-c circulant a augmenté significativement par rapport à la valeur initiale et aux soins habituels chez les participantes blanches non hispaniques (p < 0,01) mais pas chez les participantes hispaniques (PMID 34413391). Après une seule séance d'exercice chez 30 participants, l'humanine a augmenté significativement tandis que le MOTS-c n'a montré qu'une tendance non significative (PMID 34351816).

Le point de données humain lié à la fatigue est un transcrit, pas un peptide, et va à l'encontre d'une histoire simple de supplémentation. Le séquençage d'ARN de monocytes dans quatre groupes appariés de 10 personnes a trouvé le transcrit codant pour le MOTS-c exprimé à un niveau plus faible dans le syndrome de fatigue de la fièvre Q et dans le syndrome de fatigue chronique que chez les témoins sains, avec des changements de facteur log2 de -4,9 dans le syndrome de fatigue de la fièvre Q et -4,4 dans le syndrome de fatigue chronique par rapport aux témoins sains, et -3,2 chez les témoins séropositifs pour la fièvre Q (PMID 31088495). La protéine n'a été mesurée que pour l'humanine, pas pour le MOTS-c : un transcrit endogène plus faible dans une population fatiguée n'est pas la preuve qu'administrer le peptide aiderait.

La seule étude touchant à la fois à un médicament de classe GLP-1 et au MOTS-c pointe à l'opposé de la pratique. Chez 163 patients atteints de diabète de type 2 sous insuline, liraglutide, empagliflozine ou la combinaison, « only treatment with SGLT-2i and GLP-1RA+SGLT-2i improved MOTS-c » : un agoniste des récepteurs GLP-1 seul ne l'a pas fait augmenter (PMID 40008510 ; observationnel, apparié par score de propension, non randomisé). Voir Recherche sur le MOTS-c.

Sermoréline, le troisième nom

La sermoréline est le troisième composé cité aux côtés du NAD+ et du MOTS-c dans les fils communautaires sur la fatigue sous GLP-1, et elle est quasiment absente des deux côtés du dossier. Elle apparaît dans seulement 2 des 2 248 messages sur la fatigue de notre corpus, et aucune preuve la reliant à la fatigue ou aux résultats énergétiques n'a été repérée. C'est là toute la conclusion : ni un essai nul, ni un signal mitigé, simplement une absence d'élément pertinent.

Ce que rapporte la communauté

Revenons aux neuf fils de la section 1 rapportant que le composé a aggravé la fatigue. Les auteurs de ces messages partagent un schéma de raisonnement : ils considèrent la fonction mitochondriale comme l'explication de leur ressenti, se tournent vers un composé agissant sur les mitochondries, et raisonnent à partir du mécanisme plutôt que d'un essai, puis sont en désaccord entre eux sur le fait que cela ait aidé, nui ou n'ait rien fait.

L'unique témoignage de dose-réponse est celui de l'auteur décrit dans la section d'ouverture. Quelle qu'en soit la cause, pharmacologique ou un effet d'attente proche du placebo, le propre témoignage de l'auteur est l'observation ; rien dans la littérature d'essais ci-dessus ne le teste, et rien ici ne recommande une dose sur cette base.

L'effet d'attente est un facteur de confusion documenté précisément dans ce territoire, pas une esquive rhétorique. Le test des levers de chaise de l'essai japonais sur la NMN s'est amélioré dans chaque bras, placebo inclus ; seule l'ampleur de l'amélioration, pas sa direction, séparait le médicament du placebo. Une communauté raisonnant à partir du mécanisme, sans essai derrière l'un ou l'autre composé dans ce contexte, se rapproche des conditions dans lesquelles ce genre de placebo mouvant apparaît.

Ce qu'il faudrait à une étude pour répondre à cette question

Tant qu'une étude ne réunit pas ces quatre points, la question reste ouverte.

Où se situent ces composés dans notre catalogue

Questions fréquentes

Sources

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Usage recherche uniquement. Le NAD+, le MOTS-c et les composés de classe GLP-1 abordés dans cet article, y compris la retatrutide, le tirzépatide et le sémaglutide, sont référencés ici pour leur dossier de recherche publié. Les produits vendus sur ce site sont fournis pour la recherche en laboratoire, non pour une administration humaine ou animale, et non en tant que médicaments. Rien dans cet article ne constitue un dosage, un protocole ou une indication de combinaison, et rien ici n'affirme qu'un produit fonctionne ou que l'ajout d'un composé change ce que ressent une personne sous un autre.