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Ricerca19 marzo 2026 · Aggiornato 23 settembre 2026

Escalation della dose di retatrutide negli studi clinici: cosa è stato misurato

Studi pubblicati sul retatrutide: bracci di studio, escalation della dose e farmacocinetica, accanto agli schemi di semaglutide e tirzepatide.

Escalation della dose di retatrutide negli studi clinici: cosa è stato misurato

Retatrutide (LY-3437943) è un agonista sperimentale del triplo recettore ormonale a somministrazione settimanale che attiva i recettori GLP-1, GIP e glucagone. I dati clinici pubblicati descrivono un approccio strutturato di aumento graduale della dose utilizzato durante l'inizio del trattamento. Questo articolo riassume i punti relativi al dosaggio e alla farmacocinetica ricavati dagli studi pubblicati sul retatrutide, incluso il primo trial di Fase 3 sottoposto a peer review (PMID 42250575, NCT06354660), e li confronta con gli schemi di aumento graduale riportati in etichetta per semaglutide e tirzepatide.

Farmacocinetica del retatrutide

Gli studi pubblicati di fase 1 e fase 2 supportano la somministrazione sottocutanea una volta alla settimana. Le stime farmacocinetiche specifiche, come l'emivita e la proporzionalità della dose, provengono dal primo studio a dosi multiple ascendenti, non dallo studio di fase 2 sull'obesità.

Emivita (t1/2)
Valore
Circa 6 giorni
Fonte
Urva et al., Lancet 2022
Via di somministrazione
Valore
Iniezione sottocutanea
Fonte
Urva et al., Lancet 2022; Jastreboff et al., NEJM 2023; Lilly FAQ
Intervallo di dosaggio
Valore
Una volta alla settimana negli studi pubblicati di fase 1b e fase 2
Fonte
Urva et al., Lancet 2022; Jastreboff et al., NEJM 2023; Lilly FAQ
Esposizione
Valore
Farmacocinetica dose-proporzionale nello studio di fase 1b
Fonte
Urva et al., Lancet 2022

L'emivita di circa 6 giorni è coerente con uno schema settimanale. Nei bracci di aumento graduale dello studio di fase 2 sull'obesità la dose è stata innalzata a tappe fino alla dose target assegnata nel corso dei primi mesi di trattamento; quello studio va citato per il proprio disegno, non come fonte primaria delle stime farmacocinetiche riportate sopra.

Aumento graduale della dose negli studi pubblicati

Lo studio randomizzato di fase 2 sull'obesità (Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2023, PMID 37366315, registrato come NCT04881760) ha randomizzato i partecipanti a dosi target di 1 mg, 4 mg, 8 mg o 12 mg una volta alla settimana per via sottocutanea, raggiunte direttamente oppure tramite aumento graduale a partire da una dose iniziale più bassa nel corso dei primi mesi del periodo di trattamento di 48 settimane; il record dei risultati del registro stesso indica che l'aumento graduale della dose per migliorare la tollerabilità gastrointestinale si è verificato in determinati gruppi di trattamento fino alla settimana 12 (NCT04881760). Il registro riporta le singole sequenze di aumento graduale per ciascun braccio; questo articolo non le riproduce. Si tratta di bracci di studio randomizzati, non di un protocollo d'uso.

Questo disegno di aumento graduale è stato utilizzato in un contesto di sperimentazione clinica. Nel report della fase 2, gli eventi avversi gastrointestinali sono risultati correlati alla dose e sono stati parzialmente attenuati da una dose iniziale più bassa.

Dosi target e dosi iniziali nello studio di fase 2

I bracci differivano per dose target e per dose iniziale: il target di 4 mg è stato raggiunto direttamente oppure partendo da una dose iniziale di 2 mg, il target di 8 mg partendo da una dose iniziale di 2 mg o di 4 mg, e il target di 12 mg partendo da una dose iniziale di 2 mg (NCT04881760, PMID 37366315). Questo disegno separa in una certa misura l'effetto della dose target dall'effetto della dose iniziale, ed è su questo che si basa il risultato sulla tollerabilità riportato di seguito. Le sequenze dei passaggi e la loro tempistica fanno parte della registrazione dello studio e non sono riprodotte qui; descrivono bracci di studio randomizzati, non un protocollo d'uso.

Dose iniziale e tollerabilità

Gli studi pubblicati sul retatrutide, come le etichette approvate di semaglutide e tirzepatide, utilizzano un aumento graduale della dose anziché un'esposizione immediata alla dose piena. La tollerabilità è la motivazione dichiarata. È importante essere precisi su cosa mostrano realmente i dati: la pubblicazione di fase 2 riporta che gli eventi gastrointestinali erano correlati alla dose e «sono stati parzialmente attenuati con una dose iniziale più bassa» (PMID 37366315). Lo studio non ha confrontato tra loro diverse velocità di aumento della dose, quindi l'effetto indipendente della velocità di aumento non è stato testato in quello studio; uno studio di fase 3b su tre diversi schemi di aumento della dose di retatrutide in circa 600 partecipanti senza diabete di tipo 2 è registrato, attivo e non in reclutamento, senza risultati pubblicati e senza pubblicazioni identificate (NCT07357415; ClinicalTrials.gov, query retatrutide, 2026-09-18; ricerca PubMed NCT07357415 OR (retatrutide AND «TRIUMPH-9»), 2026-09-18).

Tollerabilità gastrointestinale

Nello studio di fase 2, gli eventi avversi più comunemente riportati erano gastrointestinali, tra cui:

  • nausea
  • diarrea
  • vomito
  • stitichezza

Nell'abstract pubblicato della fase 2, questi eventi sono stati descritti come correlati alla dose, per lo più da lievi a moderati, e parzialmente attenuati con una dose iniziale più bassa. Questo articolo non riporta le percentuali esatte degli eventi perché tali cifre dipendono dalla popolazione analizzata, dal braccio di dose e dalla finestra temporale utilizzata nella pubblicazione di origine.

Contesto meccanicistico

Il retatrutide coinvolge tre vie di segnalazione metaboliche, una in più rispetto al tirzepatide e due in più rispetto al semaglutide. Si tratta di una differenza meccanicistica, che di per sé non stabilisce nulla riguardo alla tollerabilità. Ciò che è documentato è semplicemente il disegno dello studio: la fase 2 ha utilizzato una titolazione graduale anziché un'esposizione immediata alla dose più alta.

La presunta soglia del glucagone: cosa mostrano i dati sulla risposta alla dose e sull'appetito

Circolano due affermazioni riguardo a una presunta dose soglia: che il braccio del recettore del glucagone di retatrutide si attivi solo al di sopra di una certa dose settimanale, lasciando le dosi inferiori ai bracci GLP-1 e GIP, e che oltre tale dose la soppressione dell'appetito svanisca. La letteratura pubblicata non dimostra né l'una né l'altra.

In vitro la molecola "mostra un'attività bilanciata su GCGR e GLP-1R, ma una maggiore attività su GIPR" (Coskun T et al., Cell Metab 2022, PMID 35985340). Si tratta di potenza relativa, non di un punto di attivazione o disattivazione. Il dato sul peso corporeo dello stesso articolo, "potenziato dall'aggiunta degli aumenti del dispendio energetico mediati da GCGR alla riduzione dell'apporto calorico determinata da GIPR e GLP-1R", proviene da topi obesi. Alla data di 2026-09-18, nessuno studio completato ha indicato una dose in milligrammi alla quale inizi l'attività del recettore del glucagone per questo composto sperimentale (ricerche PubMed: 'retatrutide AND (threshold OR receptor occupancy)' e '(retatrutide OR LY3437943) AND threshold[tiab]', entrambe restituiscono solo PMID 42649514; ricerca ClinicalTrials.gov: 'retatrutide AND glucagon AND threshold', nessuno studio).

Il valore di 4 mg si adatta meglio allo schema delle dosi che alla biologia. Lo studio di fase 2 sul diabete di tipo 2 ha randomizzato dosi di mantenimento di 0,5 mg, 4 mg, 8 mg e 12 mg (Rosenstock J et al., Lancet 2023, PMID 37385280, NCT04867785), quindi non vi è alcuna dose tra 0,5 mg e 4 mg. In quella popolazione il peso corporeo è diminuito in modo dose-dipendente a 36 settimane del 3,19 per cento con 0,5 mg, del 7,92 per cento e del 10,37 per cento nei due bracci da 4 mg, del 16,81 per cento e del 16,34 per cento nei due bracci da 8 mg e del 16,94 per cento con 12 mg, rispetto al 3,00 per cento con placebo. Solo con 4 mg e dosi superiori tali diminuzioni sono state significativamente maggiori rispetto al placebo. Il relativo sottostudio sulla composizione corporea ha riportato una riduzione percentuale rispetto al basale della massa grassa totale alla settimana 36 del 4,9 per cento con 0,5 mg, del 15,2 per cento con 4 mg aggregati, del 26,1 per cento con 8 mg aggregati e del 23,2 per cento con 12 mg, rispetto al 4,5 per cento con placebo (Coskun T et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025, PMID 40609566).

Sotto i 4 mg i risultati non sono assenti. Il sottostudio sul grasso epatico dello studio di fase 2 sull'obesità (NCT04881760) ha riportato una variazione relativa media del grasso epatico a 24 settimane del -42,9 per cento con 1 mg rispetto al +0,3 per cento con placebo, per tutte le dosi P<0,001 rispetto al placebo (Sanyal AJ et al., Nat Med 2024, PMID 38858523). L'articolo ha messo in relazione tali riduzioni con il peso corporeo, il grasso addominale e i parametri metabolici, non con un recettore specifico.

L'ipotesi relativa all'appetito non regge meglio. Nello studio di fase 2 sull'obesità, i punteggi relativi alla fame percepita e alla disinibizione sono diminuiti significativamente più che con il placebo in ogni gruppo di dose di retatrutide alle settimane 24 e 48, p < 0,01 per tutti i confronti, e le diminuzioni "sono apparse generalmente dose-dipendenti, in particolare per la disinibizione" (Kanu C et al., Diabetes Obes Metab 2025, PMID 40735804). Analisi esplorative prespecificate su 275 adulti con diabete di tipo 2 hanno riportato miglioramenti maggiori rispetto al placebo nella Fame percepita e nella Disinibizione dell'Inventario alimentare con 8 mg e 12 mg, alle settimane 24 e 36 (Kanu C et al., Diabetes Obes Metab 2025, PMID 40916752). Entrambi sono valori medi di gruppo, non traiettorie individuali.

Alla data di 2026-09-18, nessuno studio completato ha riportato dati sull'uomo che separino la componente dell'apporto calorico da quella del dispendio energetico (ricerca PubMed: 'retatrutide AND ("energy expenditure" OR "indirect calorimetry" OR "resting metabolic rate")', 8 risultati; ricerca ClinicalTrials.gov: 'retatrutide AND energy expenditure', 1 studio). Tale studio, NCT06313528, è uno studio di fase 1 con 85 partecipanti, completato il 26 agosto 2025, con l'apporto calorico come esito primario e il dispendio energetico nelle 24 ore come esito secondario, senza risultati pubblicati.

Retatrutide resta sperimentale. Nello studio di fase 2 sull'obesità i partecipanti sono stati randomizzati a una dose obiettivo fissa anziché aumentare la dose in base all'effetto (NCT04881760); una titolazione guidata dalla risposta dell'appetito non è stata un confronto randomizzato in quello studio. Le evidenze pubblicate non danno risposta a questa domanda.

L'appetito in prossimità dei passaggi di aumento della dose: cosa è stato misurato e quando

Nello studio di fase 2 sull'obesità, i partecipanti "hanno completato l'Inventario alimentare a 51 item al basale, alle settimane 24 e 48", quindi entrambe le rilevazioni durante il trattamento sono avvenute dopo la conclusione dell'aumento graduale della dose; i punteggi relativi alla fame percepita e alla disinibizione sono diminuiti più che con il placebo in tutti i gruppi di dose di retatrutide a entrambe le visite (p < 0,01 per tutti i confronti); gli autori osservano che "il ritardo dell'effetto del trattamento per il gruppo da 12 mg potrebbe essere derivato dalla lunga titolazione della dose" (PMID 40735804). Nello studio di fase 2 sul diabete di tipo 2, i punteggi della scala analogica visiva dell'appetito in 275 adulti sono stati rilevati dopo 24 e 36 settimane; retatrutide a 4 mg o più ha prodotto alla settimana 24 riduzioni maggiori rispetto al basale dell'appetito complessivo, della fame e del consumo alimentare prospettico rispetto al placebo (tutti p <0,05), in un'analisi esplorativa prespecificata (PMID 40916752). Entrambi sono valori medi di gruppo rilevati in visite prestabilite, non confronti intraindividuali tra passaggi.

Alla data del 2026-09-18, nessuno studio completato ha riportato valutazioni dell'appetito o della fame misurate prima e dopo un singolo passaggio di aumento della dose di retatrutide (ricerca PubMed: retatrutide AND (appetite OR hunger) AND ("dose escalation" OR titration), 0 record; ricerca ClinicalTrials.gov: retatrutide, 34 studi registrati, esiti esaminati per termini relativi ad appetito, fame, alimentazione e assunzione di cibo). NCT06313528 elenca un esito relativo all'appetito in uno studio di fase 1 sull'apporto calorico e sul dispendio energetico condotto su 85 partecipanti sottoposti a restrizione calorica, completato il 26 agosto 2025, senza risultati pubblicati.

Sono documentati due risultati affini, nessuno dei quali è una misurazione attorno a un gradino di escalation:

  • Deficit energetico: in 50 pazienti sovrappeso o obesi sottoposti per 10 settimane a una dieta a contenuto energetico molto basso, senza farmaci, la perdita di peso media è stata di 13,5 kg (SE 0,5), l'appetito soggettivo è aumentato a 10 settimane (P<0,001) e la fame differiva dal basale a 62 settimane (PMID 22029981); il nostro articolo sul recupero del peso tratta questa controregolazione.
  • Braccio relativo al recettore del glucagone: nei topi obesi, la perdita di peso "è stata incrementata aggiungendo gli aumenti del dispendio energetico mediati da GCGR alla riduzione dell'apporto calorico indotta da GIPR e GLP-1R" (PMID 35985340), dato preclinico, non una misurazione nell'uomo di un aumento della dose.

La letteratura pubblicata non riporta alcun utilizzo delle valutazioni dell'appetito come criterio per la sequenza di aumento della dose; la sequenza è stata assegnata per braccio (NCT04881760).

Informazioni di prescrizione approvate e regime sperimentale: semaglutide, tirzepatide, retatrutide

I prodotti approvati semaglutide e tirzepatide seguono i propri schemi da etichetta, documentati nelle rispettive informazioni di prescrizione. Lo schema pubblicato di retatrutide proviene ora dai bracci dello studio di fase 2 descritti sopra, dalla descrizione dello sponsor del primo studio di fase 3 sottoposto a revisione paritaria (comunicato stampa, 19 marzo 2026; PMID 42250575, NCT06354660) e da un articolo di disegno di fase 2b sottoposto a revisione paritaria che riporta lo schema per intero (PMID 41160422, NCT05936151), e il composto resta sperimentale; i due tipi di fonte vanno citati separatamente e interpretati secondo i propri termini.

Questa sezione confronta soltanto i due tipi di fonte, non l'efficacia. Il retatrutide rimane inoltre sperimentale. Lo sponsor afferma che il retatrutide è una molecola sperimentale che non può essere legalmente venduta o commercializzata per uso nell'uomo, e che è legalmente disponibile soltanto per i partecipanti alle sue sperimentazioni cliniche (comunicati stampa, 23 luglio 2026 e 15 settembre 2026).

Cosa è cambiato nella documentazione a settembre 2026

Gli schemi di seguito sono bracci di studio delle sperimentazioni citate, non un protocollo di applicazione.

Quattordici studi di fase 3, nessuno con risultati pubblicati, e cosa dicono i loro bracci sull'escalation

Una ricerca su ClinicalTrials.gov per retatrutide il 2026-09-18 ha restituito 34 studi registrati, di cui 14 di fase 3, e tutti e 14 non hanno risultati pubblicati. Ogni braccio di fase 3 è sottocutaneo una volta a settimana, e nessun record di registro di fase 3 indica un valore in milligrammi; i bracci recano la dicitura Dose 1, 2 o 3, oppure Dose Escalation 1, 2 o 3, quindi le cifre in milligrammi per quelle sperimentazioni provengono da comunicati dello sponsor o da articoli pubblicati (NCT05929066, NCT05929079).

TRIUMPH-9 confronta tre schemi di escalation della dose di retatrutide in 600 partecipanti stimati senza diabete di tipo 2, senza braccio placebo e con un endpoint primario alla settimana 104; il registro non indica quali siano i tre schemi, e la sperimentazione è attiva, non in reclutamento, senza risultati pubblicati (NCT07357415). TRIUMPH-6 descrive un lead-in di 80 settimane su una dose di retatrutide, poi una fase randomizzata di 36 settimane in cui 643 partecipanti stimati restano su quella dose, passano a una seconda dose o passano a placebo (NCT06859268, nessun risultato pubblicato). TRIUMPH-Outcomes descrive dosi escalate di retatrutide somministrate per via sottocutanea fino a una dose massima tollerata per circa 248 settimane (NCT06383390, 10.000 stimati, nessun risultato pubblicato; ClinicalTrials.gov, query retatrutide, 2026-09-18).

Il primo schema di fase 3 sottoposto a peer-review, e il primo intervallo di escalation sottoposto a peer-review

TRANSCEND-T2D-1 ha randomizzato 537 adulti con diabete di tipo 2 a retatrutide 4 mg, 9 mg o 12 mg o placebo, una volta a settimana per via sottocutanea per 40 settimane; le interruzioni per eventi avversi sono state dal 2 al 5 percento con retatrutide e 0 percento con placebo (PMID 42250575, NCT06354660). L'abstract dell'articolo non riporta lo schema di escalation. La descrizione dello sponsor dello schema di 40 settimane, una volta a settimana per via sottocutanea, in 537 adulti con diabete di tipo 2 (NCT06354660) indica un inizio a 2 mg una volta a settimana con un incremento ogni quattro settimane fino alla dose target randomizzata, e descrive gli eventi gastrointestinali come «verificatisi principalmente durante l'escalation della dose» (comunicato stampa, 19 marzo 2026, non sottoposto a peer-review).

L'articolo sul disegno TRIUMPH riporta un regime di escalation della dose fisso e in cieco, con 16 settimane di escalation e poi 64 settimane di mantenimento nelle sperimentazioni di 80 settimane (PMID 41090431). Un articolo sul disegno di fase 2b in 146 adulti con malattia renale cronica, su 24 settimane di trattamento sottocutaneo una volta a settimana, riporta che retatrutide è stato iniziato a 2 mg una volta a settimana e che la dose è stata aumentata ogni quattro settimane fino al raggiungimento della dose di randomizzazione, con dosi inferiori ammesse quando la dose massima non era tollerata; non riporta risultati di esito (PMID 41160422, NCT05936151).

Cosa hanno aggiunto gli annunci di luglio 2026, in forma riportata

Il topline dello sponsor del 23 luglio 2026, non sottoposto a peer-review, descrive TRIUMPH-2 come 1.152 partecipanti con diabete di tipo 2 e obesità randomizzati a retatrutide 4 mg, 9 mg o 12 mg o placebo una volta a settimana per via sottocutanea per 80 settimane, e TRIUMPH-3 come 1.949 partecipanti con obesità grave e malattia cardiovascolare accertata randomizzati a retatrutide 9 mg, 12 mg o placebo con la stessa via e la stessa durata (comunicato stampa, 23 luglio 2026, NCT05929079, NCT05882045). Descrive entrambi gli schemi, in quei 1.152 e 1.949 partecipanti trattati una volta a settimana per via sottocutanea per 80 settimane, come aventi inizio a 2 mg una volta a settimana con un incremento ogni quattro settimane fino alla dose target randomizzata, e riporta interruzioni per eventi avversi dal 3,8 all'11,6 percento nei bracci retatrutide di TRIUMPH-2 contro il 4,9 percento con placebo, e del 9,8 e del 13,5 percento a 9 mg e 12 mg contro il 4,8 percento con placebo in TRIUMPH-3 (comunicato stampa, 23 luglio 2026; NCT05929079, NCT05882045).

Il record dei risultati della sperimentazione di fase 2 sull'obesità, in 338 partecipanti randomizzati assegnati al trattamento una volta a settimana per via sottocutanea per 48 settimane, riporta che l'escalation della dose per migliorare la tollerabilità gastrointestinale è avvenuta in alcuni gruppi di trattamento fino alla settimana 12 (NCT04881760).

Cosa la documentazione ancora non contiene

Le ricerche su PubMed (retatrutide OR LY3437943) AND («exposure-response» OR «population pharmacokinetic» OR «popPK»), retatrutide AND (escalation speed OR slower escalation OR faster escalation), NCT07357415 OR (retatrutide AND «TRIUMPH-9»), e NCT06859268 OR (retatrutide AND «TRIUMPH-6») hanno restituito 0 record ciascuna il 2026-09-18; il modulo sul flusso dei partecipanti della sperimentazione di fase 2 sull'obesità registra l'interruzione dell'intero studio per braccio, non l'interruzione durante l'escalation (NCT04881760).

Ambito dell'evidenza pubblicata

Le fonti pubblicate sul retatrutide citate qui supportano due punti circoscritti rilevanti per il dosaggio:

  • gli studi clinici pubblicati hanno utilizzato la somministrazione sottocutanea una volta alla settimana
  • lo studio di fase 2 sull'obesità e gli studi di fase 3 hanno utilizzato un aumento graduale a tappe fino alla dose target assegnata, che l'articolo sul disegno del programma descrive come un regime di aumento fisso a tappe con partecipanti e personale dello studio in cieco (PMID 41090431)

I dettagli operativi più ampi dovrebbero provenire da documenti specifici dello studio, materiali del produttore e procedure istituzionali, e non da inferenze basate esclusivamente sulle pubblicazioni degli studi.

Conclusione

L'evidenza pubblicata sul retatrutide supporta un approccio di aumento graduale a tappe, con somministrazione settimanale, nella ricerca clinica: i bracci dello studio di fase 2 sull'obesità, trattati una volta a settimana per via sottocutanea per 48 settimane, hanno raggiunto le rispettive dosi target randomizzate comprese tra 1 e 12 mg direttamente oppure tramite aumento graduale a partire da una dose iniziale più bassa (bracci di studio, NCT04881760), e il primo studio di fase 3 sottoposto a peer review ha randomizzato 537 adulti con diabete di tipo 2 a 4 mg, 9 mg o 12 mg o placebo una volta a settimana per via sottocutanea per 40 settimane (PMID 42250575, NCT06354660). Le fonti disponibili supportano anche un linguaggio cauto: il retatrutide rimane sperimentale.

Per i confronti degli schemi di dosaggio nell'ambito delle incretine, le etichette dei prodotti approvati e i regimi sperimentali degli studi dovrebbero essere citati separatamente e interpretati secondo i propri termini.


Questo articolo è destinato esclusivamente a scopi informativi nell'ambito della ricerca scientifica. Non fornisce consulenza medica e non descrive un protocollo di prescrizione approvato.

Domande frequenti

Riferimenti

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