Retatrutide, frequenza cardiaca e HRV: cosa hanno misurato gli studi e cosa nessuno ha misurato
Lo studio di Fase 2 ha registrato un aumento di 6,0 bpm alla dose massima, mentre la pressione è scesa. Sull'HRV nessuno studio sul retatrutide.
Avviso importante: Questo articolo riporta ricerca clinica pubblicata a solo scopo di informazione scientifica. Il retatrutide è un composto sperimentale senza autorizzazione all'immissione in commercio in alcun paese, fornito da noi come sostanza chimica da ricerca e non destinato al consumo umano. Vendiamo retatrutide e tirzepatide come composti da ricerca, il che ci dà un evidente interesse su come questo testo viene letto. Nulla di quanto qui riportato è una raccomandazione di dosaggio, un protocollo, un piano nutrizionale o un consiglio medico, e nessuna parte di questo testo deve essere letta come un'indicazione su cosa qualcuno dovrebbe assumere, mangiare o fare. Le dosi degli studi sono riportate come dati di studio.
TL;DR: i numeri che esistono, e quelli che non esistono
L'aumento misurato: nello studio di Fase 2 sull'obesità, alla settimana 48 la frequenza cardiaca era di 6,0 bpm sopra il basale alla dose di 12 mg, contro 0,4 bpm con placebo. Lo studio descrive l'aumento come dose-dipendente, con un picco alla settimana 24 e un declino alle settimane 36 e 48. L'altra metà di quello studio: negli stessi partecipanti, la pressione arteriosa è scesa mentre la frequenza cardiaca è salita. La pubblicazione riporta miglioramenti della pressione sistolica e diastolica, della glicemia, dell'insulina e dei lipidi come endpoint esplorativi, e il 41% del gruppo combinato a 8 mg ha interrotto almeno un farmaco antipertensivo durante le 48 settimane. Rispetto alla classe: le stime aggregate collocano il retatrutide a 3,46 bpm sopra placebo, il tirzepatide a 2,05 e il semaglutide a 3,35, con intervalli di confidenza ampiamente sovrapposti e nessuno studio testa a testa ancora pubblicato. Uno studio di Fase 3 testa a testa contro il tirzepatide è in fase di arruolamento, con completamento primario registrato per novembre 2026. Sulla variabilità della frequenza cardiaca: abbiamo cercato in modo specifico e non abbiamo trovato alcuno studio pubblicato che misuri l'HRV con retatrutide o tirzepatide. Ne esiste uno per il liraglutide, che riporta una riduzione della variabilità; un'analisi di coorte molto più ampia indica il contrario. Sulla sensazione di spossatezza: lo studio di Fase 2 riporta effettivamente un tasso di affaticamento, ed è citato raramente: 10% a 12 mg contro 4% con placebo, vicino allo schema riportato sull'etichetta del tirzepatide. Un'analisi accademica di post su forum pubblici colloca l'affaticamento autoriportato al 15,2%, un intervallo grossomodo simile, non un'inflazione esagerata. L'incognita più importante: nessuno studio sugli esiti cardiovascolari per il retatrutide ha ancora comunicato risultati, quindi se l'aumento della frequenza cardiaca comporti una conseguenza clinica resta sconosciuto in entrambe le direzioni.
Il primo peptide a tripla azione per la gestione del peso che agisce su tre recettori contemporaneamente: GLP-1, GIP e glucagone. Risultati eccezionali nei trial di Fase 2 - fino al 24% di riduzione del peso. Il peptide metabolico piu avanzato disponibile.
Perché questa domanda è più difficile di quanto sembri
Una ricerca sugli effetti collaterali del retatrutide restituisce ovunque lo stesso elenco gastrointestinale: nausea, diarrea, vomito. Ciò che le persone chiedono davvero nei forum è più circoscritto e specifico. La mia frequenza cardiaca a riposo è salita di sei battiti. La mia HRV è sprofondata da tre settimane. Mi sento sfinito. È il composto, è il deficit, o è il mio sonno?
A quella domanda si può rispondere, ma non nel modo in cui la maggior parte degli articoli finge di fare. La parte sulla frequenza cardiaca ha dati di studio reali alle spalle. Sulla parte della variabilità non siamo riusciti a individuare alcuno studio. E la parte sulla stanchezza ha esattamente un numero di studio, sepolto in una tabella di eventi avversi che quasi nessuno cita, accanto a una serie di conteggi di autosegnalazione online che misurano qualcosa di diverso e che, su questo sintomo specifico, risultano sorprendentemente vicini ad esso.
Questo articolo separa questi tre casi, perché confonderli è il modo in cui nascono i consigli sbagliati.
Cosa ha effettivamente registrato lo studio
Lo studio di Fase 2 sull'obesità (Jastreboff et al., New England Journal of Medicine 2023) ha randomizzato 338 adulti su sette bracci per 48 settimane. La variazione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa dal basale alle settimane 24 e 36, valutata tramite monitoraggio ambulatoriale delle 24 ore, era un endpoint esplorativo prespecificato. La frequenza cardiaca è stata registrata anche fino alla settimana 48, ed è quella serie successiva che un lettore può verificare.
Partiamo dai rilevamenti alla settimana 48. Lo studio ha condotto sette bracci e li tabula ciascuno separatamente, suddividendo 4 mg e 8 mg in base alla dose iniziale; le cifre sotto sono questi bracci aggregati per dose target, così come estratti dalla meta-analisi del 2026.
- Frequenza cardiaca al basale
- 74,0 bpm
- Variazione alla settimana 48
- +0,4 bpm
- Frequenza cardiaca al basale
- 71,1 bpm
- Variazione alla settimana 48
- +1,7 bpm
- Frequenza cardiaca al basale
- 69,9 bpm
- Variazione alla settimana 48
- +3,1 bpm
- Frequenza cardiaca al basale
- 70,6 bpm
- Variazione alla settimana 48
- +4,8 bpm
- Frequenza cardiaca al basale
- 69,3 bpm
- Variazione alla settimana 48
- +6,0 bpm
Si tratta di un gradiente di dose netto: ogni gradino verso l'alto nella scala della dose aggiunge circa uno o due battiti, e la dose massima si attesta a 6,0 bpm sopra il basale contro 0,4 bpm con placebo.
Lo studio ha condotto anche il monitoraggio ambulatoriale delle 24 ore alle settimane 24 e 36, ed è da lì che deriva la forma dell'effetto. La pubblicazione lo descrive due volte, ed entrambe le volte senza un numero nel testo principale: la frequenza cardiaca «è aumentata in modo dose-dipendente con il retatrutide fino alla settimana 24, per poi diminuire in seguito», e nella discussione «è aumentata con il trattamento con retatrutide in modo dose-dipendente, con un picco alla settimana 24, seguito da un declino alle settimane 36 e 48; gli aumenti erano simili a quelli riportati per gli agonisti del recettore GLP-1».
Perché non troverai un numero ambulatoriale della settimana 24 in questa pagina
Le tabelle ambulatoriali per singolo momento temporale si trovano nell'appendice supplementare dello studio, che è dietro il paywall della rivista. Non siamo riusciti ad aprirla, e non abbiamo trovato una fonte secondaria che citasse quei valori e che potessimo verificare. Per questo motivo, questo articolo riporta le cifre della settimana 48, che un lettore può verificare in una meta-analisi ad accesso aperto, e riporta lo schema del picco alla settimana 24 con le parole usate dallo studio stesso. Tutto ciò a cui non possiamo indirizzarti, lo omettiamo.
Tre elementi che rendono questi numeri interpretabili
Il basale conta. Il gruppo a 12 mg partiva da 69,3 bpm, quindi un aumento di 6,0 bpm rappresenta circa un 9% di incremento relativo rispetto al punto di partenza di quei partecipanti. Nota anche che il gruppo placebo partiva più alto, a 74,0 bpm, rispetto a qualsiasi braccio di retatrutide, il tipo di squilibrio al basale che uno studio di 338 persone su sette bracci produce, ed è un motivo per leggere le colonne di variazione piuttosto che confrontare i valori finali tra i bracci. La popolazione è stata selezionata. Sono state escluse le persone con diabete, così come le persone con un infarto, un ictus o un ricovero per insufficienza cardiaca congestizia nei tre mesi precedenti l'ingresso nello studio, e le persone con ipertensione non controllata. Queste cifre descrivono una popolazione selezionata per essere priva di eventi cardiaci recenti. La forma e l'entità provengono da misurazioni diverse. Lo schema picco-poi-declino è la descrizione che lo studio dà della propria serie ambulatoriale alle settimane 24 e 36. I numeri nella tabella sopra sono i rilevamenti della settimana 48, cioè dopo il declino descritto dallo studio. Entrambe le affermazioni provengono dallo stesso studio, ma non sono due punti di vista sullo stesso numero, e il picco alla settimana 24 è superiore a 6,0 bpm di una quantità che la pubblicazione non riporta nel testo principale.
La metà dello studio che viene citata raramente
Un articolo che riporta l'aumento della frequenza cardiaca e si ferma lì non sta essendo accurato, sta essendo selettivo. Gli stessi partecipanti, misurati alle stesse visite, si sono mossi nella direzione opposta su quasi tutto il resto.
Anche qui i numeri per singola misura si trovano nella stessa appendice inaccessibile, quindi riportiamo il riassunto della pubblicazione stessa piuttosto che cifre che non possiamo mostrarti. Il trattamento con retatrutide «è stato associato a miglioramenti nelle misure cardiometaboliche (endpoint esplorativi), tra cui pressione sistolica e diastolica ed emoglobina glicata, glicemia a digiuno, insulina e lipidi (con l'eccezione del colesterolo HDL, high-density lipoprotein) alle settimane 24 e 48».
Due conseguenze di questo sono riportate nel testo principale, e comunque sono più informative di una cifra decimale:
- La pressione arteriosa è scesa abbastanza da cambiare la terapia. I miglioramenti della pressione arteriosa nell'arco delle 48 settimane hanno portato all'interruzione di almeno un farmaco antipertensivo nel 41% dei partecipanti nel gruppo combinato a 8 mg e nel 30% nel gruppo a 12 mg. Si tratta di una decisione clinica presa dagli sperimentatori, non di una variazione modellata.
- La glicemia si è mossa di conseguenza. Alla settimana 48, il 72% dei partecipanti in trattamento con retatrutide che al basale avevano prediabete era tornato alla normoglicemia, contro il 22% con placebo.
Quindi la versione onesta in una frase del quadro cardiovascolare di questo studio è che la frequenza cardiaca è salita mentre pressione arteriosa, lipidi e glicemia sono scesi. Se questo scambio sia favorevole, neutro o sfavorevole nell'arco di anni è esattamente la domanda a cui uno studio sugli esiti cardiovascolari esiste per rispondere, e il retatrutide non ne ha uno che abbia già comunicato risultati.
Il retatrutide è peggiore del tirzepatide per la frequenza cardiaca?
Questo è il confronto specifico su cui la comunità discute, quindi merita i numeri reali e non una sensazione generica.
Una revisione sistematica del 2026 ha aggregato gli studi sulle incretine in persone con sovrappeso o obesità senza diabete. Le stime a coppie rispetto al placebo:
- Differenza media della frequenza cardiaca vs placebo
- +2,05 bpm (IC al 95% di 0,96 a 3,13)
- Differenza media della frequenza cardiaca vs placebo
- +2,37 bpm (di 1,86 a 2,89)
- Differenza media della frequenza cardiaca vs placebo
- +3,35 bpm (di 1,69 a 5,01)
- Differenza media della frequenza cardiaca vs placebo
- +3,46 bpm (di 1,74 a 5,18)
- Differenza media della frequenza cardiaca vs placebo
- +4,50 bpm (di 3,11 a 5,89)
- Differenza media della frequenza cardiaca vs placebo
- +7,30 bpm (di 5,48 a 9,12)
Perché quella tabella non può risolvere la questione
Qui gli intervalli di confidenza contano più delle stime puntuali. L'intervallo del retatrutide (di 1,74 a 5,18) si sovrappone a quello del tirzepatide (di 0,96 a 3,13) per gran parte del suo range. La stima del retatrutide si basa su un singolo studio di Fase 2, mentre la stima del tirzepatide si basa su studi di Fase 3 molto più ampi. E nessuno studio testa a testa tra retatrutide e tirzepatide ha comunicato risultati sulla frequenza cardiaca o su qualsiasi altra cosa, quindi ogni confronto qui è indiretto: studi diversi, popolazioni diverse, metodi di misurazione diversi, momenti temporali diversi. Uno studio di questo tipo è in corso: un confronto di Fase 3 con il tirzepatide su 800 adulti con obesità, registrato con completamento primario a novembre 2026. Fino a quando non pubblichera i risultati, l'affermazione direzionale secondo cui il retatrutide aumenta la frequenza cardiaca in misura leggermente maggiore rispetto al tirzepatide è supportata, mentre una differenza precisa tra i due non lo è.
I numeri dei singoli studi raccontano la stessa storia con la stessa avvertenza. In SURMOUNT-1, lo studio di Fase 3 sul tirzepatide di 72 settimane su 2.539 adulti, la variazione media della frequenza cardiaca è stata di +0,6, +2,3 e +2,6 bpm a 5, 10 e 15 mg contro +0,1 con placebo. In STEP 8, il semaglutide a 2,4 mg ha prodotto +5,4 bpm contro +1,2 con placebo. Il +6,0 bpm del retatrutide a 12 mg nella tabella sopra è il più alto dei tre, e proviene anche dallo studio più breve: 48 settimane contro le 68 di STEP 8 e le 72 di SURMOUNT-1. La dimensione non è la differenza. STEP 8 ha randomizzato 338 persone, esattamente quante la Fase 2 del retatrutide; ciò che li separa è la durata, la fase e il numero di studi alla base di ciascuna stima.
Cosa dicono le etichette approvate, il che non è cosa da poco
Il retatrutide non ha un'etichetta perché non è approvato. I suoi cugini approvati sì, e non sono identici tra loro. Wegovy (semaglutide) è l'unica delle quattro etichette principali con una sezione dedicata di Avvertenze e Precauzioni per l'aumento della frequenza cardiaca, la sezione 5.9. Zepbound, Mounjaro e Ozempic menzionano la frequenza cardiaca solo sotto Reazioni Avverse. Il tirzepatide ha due etichette, che descrivono popolazioni diverse. Mounjaro, nel suo pool controllato con placebo su diabete di tipo 2, riporta un aumento medio da 2 a 4 bpm contro 1 bpm con placebo, e riporta episodi di tachicardia sinusale associati a un aumento concomitante rispetto al basale della frequenza cardiaca di almeno 15 bpm nel 4,3% con placebo contro il 4,6%, 5,9% e 10% a 5, 10 e 15 mg. Zepbound, negli studi sull'obesità, riporta un aumento medio da 1 a 3 bpm, incluso il +2,6 bpm a 15 mg citato sopra da SURMOUNT-1. Si tratta di due pool diversi e le cifre non possono essere sottratte l'una dall'altra, ma lette fianco a fianco fanno emergere un punto che una singola media non può mostrare: all'interno del pool sul diabete, una media nell'ordine delle unità basse coesisteva con circa un partecipante su dieci alla dose massima che registrava un episodio di tachicardia sinusale con un aumento di 15 bpm. Una media nasconde la coda della distribuzione.
L'aumento si traduce in un danno?
Per i composti approvati, gli studi sugli esiti sono la cosa più vicina a una risposta, e vanno nella direzione opposta.
- SELECT ha randomizzato 17.604 persone con malattia cardiovascolare e senza diabete a semaglutide 2,4 mg o placebo, riportando un hazard ratio di 0,80 per gli eventi cardiovascolari avversi maggiori.
- LEADER ha riportato un hazard ratio di 0,87 per il liraglutide, con la mortalità cardiovascolare a 0,78.
- SUSTAIN-6 ha riportato 0,74 per l'endpoint composito, sebbene la mortalità cardiovascolare in se non sia risultata ridotta.
- SURPASS-CVOT ha confrontato il tirzepatide con il dulaglutide, un comparatore attivo con un beneficio già dimostrato, e ha riscontrato che il tirzepatide era non inferiore ma non superiore.
- Una network meta-analisi del 2026 ha rilevato che il semaglutide sottocutaneo è l'unico farmaco associato a una riduzione della mortalità per tutte le cause (risk ratio 0,81) e dell'infarto miocardico (0,72), con semaglutide (0,43) e tirzepatide (0,49) che riducono il rischio di insufficienza cardiaca.
- Una coorte retrospettiva condotta su più di 220 organizzazioni sanitarie ha rilevato che l'uso di agonisti del recettore GLP-1 è associato a un tasso più basso di fibrillazione atriale di nuova insorgenza (hazard ratio 0,924).
Cosa non stabilisce nulla di tutto ciò per il retatrutide
Ognuno di questi risultati appartiene a una molecola diversa. Nessuno studio sugli esiti cardiovascolari per il retatrutide ha ancora comunicato risultati. Quello dedicato, TRIUMPH-Outcomes, è in fase di arruolamento con 10.000 partecipanti e registrato con completamento primario a febbraio 2029. TRIUMPH-3, lo studio di Fase 3 condotto in una popolazione con malattia cardiovascolare accertata, ha comunicato a luglio 2026 risultati su peso e fattori di rischio con eventi cardiovascolari avversi maggiori più rari di quanto lo studio si aspettasse, il che ha lasciato tutti e quattro gli hazard ratio riportati, sia in-study sia on-treatment per il composito a cinque componenti e per quello a tre componenti, con intervalli di confidenza che attraversano 1,0. Questo non è una prova di danno, né una prova di sicurezza. La posizione onesta sul retatrutide e sugli esiti cardiaci nel 2026 è che nessuno lo sa, e chiunque affermi il contrario in una direzione o nell'altra sta colmando il vuoto con qualcosa di diverso dai dati.
Variabilità della frequenza cardiaca: la parte senza alcun dato
Questa è la misura che la maggior parte delle persone osserva realmente, perché il proprio dispositivo indossabile la mostra ogni mattina. Per questo l'abbiamo cercata in modo specifico, su agonisti di GLP-1, GIP e glucagone, funzione autonomica, attività simpatica, sensibilità barorecettoriale e neuropatia autonomica cardiaca.
Non abbiamo trovato alcuno studio pubblicato che misuri la variabilità della frequenza cardiaca con retatrutide. Nemmeno con tirzepatide. Questa è un'affermazione su ciò che siamo riusciti a individuare, non una prova che tali dati non esistano da nessuna parte, ma la ricerca è stata condotta deliberatamente e non ha prodotto risultati.
Ciò che esiste, in composti più datati e affini, è genuinamente contrastante:
- Uno studio crossover sul liraglutide su 27 persone è l'unico vero studio umano sull'HRV che abbiamo trovato in questa classe. Rispetto al placebo ha riportato una riduzione dell'SDNN di 33,9 ms nel monitoraggio Holter delle 24 ore, una riduzione dell'RMSSD e un aumento della frequenza cardiaca media di 8,1 bpm. Questo è il riscontro che sostiene la preoccupazione.
- Un'analisi post-hoc della coorte randomizzata GRADE, 4.769 partecipanti con misure derivate da ECG, non ha trovato differenze nella neuropatia autonomica cardiaca incidente tra i gruppi di trattamento, e l'SDNN era in realtà più alto al secondo anno con liraglutide. Questo è il riscontro che la contraddice.
- Una meta-analisi sul trattamento cronico con GLP-1 nel diabete ha trovato un aumento significativo della frequenza cardiaca, mentre il rapporto LF/HF non è cambiato.
- Uno studio randomizzato di 30 settimane sul semaglutide, in adulti in trattamento con antipsicotici di seconda generazione, di cui l'84% presentava già neuropatia autonomica al basale, non ha trovato alcun cambiamento in quello stato.
- Uno studio meccanicistico randomizzato su 57 persone ha trovato che l'aumento della frequenza cardiaca con exenatide non era spiegato dall'attività del sistema nervoso simpatico, e uno studio acuto ha trovato che il GLP-1 aumentava l'attività nervosa simpatica muscolare senza modificare gli indici simpatici o parasimpatici cardiaci.
La cosa più vicina a ciò che vedono gli utenti di dispositivi indossabili
Uno studio ha misurato esattamente questo. In 66 utenti di GLP-1 monitorati per 12 settimane con un dispositivo indossabile consumer, la frequenza cardiaca a riposo è aumentata di 3,2 bpm e l'HRV è diminuita di 6,2 ms, mentre il peso è sceso del 10,0%. La mediazione va nella direzione opposta a quella che le persone di solito immaginano: l'analisi ha trovato che l'aumento della frequenza cardiaca a riposo era statisticamente mediato dalla riduzione della variabilità della frequenza cardiaca, cioè dalla misura autonomica, non dalla variazione di peso. Due avvertenze importanti quanto il risultato: sei dei sette autori sono affiliati al produttore del dispositivo, e la mediazione statistica non è una prova sperimentale di un percorso causale. È comunque l'unico dataset che abbiamo individuato che misura esattamente ciò di cui le persone si preoccupano, nella popolazione a cui appartengono.
Perché un dispositivo indossabile può mostrare tutto questo senza che il composto ne sia la causa
Un calo dell'HRV e un aumento della frequenza cardiaca a riposo sono tra i segnali meno specifici della fisiologia. Rispondono a privazione di sonno, alcol, malattia, calore, disidratazione, carico di allenamento, stress psicologico e, cosa importante qui, deficit energetico.
La letteratura sull'alimentazione insufficiente è datata e coerente. L'esperimento di semi-digiuno del Minnesota su 36 obiettori di coscienza ha documentato la sindrome che accompagna deficit ampi e prolungati. Il lavoro moderno sulla bassa disponibilità energetica, incluso uno studio crossover randomizzato su 19 adulti attivi che confronta 15 contro 45 kcal per chilogrammo di massa magra al giorno, documenta cambiamenti metabolici e soggettivi misurabili nel giro di pochi giorni.
Leggi quella letteratura con la sua etichetta
Questi studi sono stati condotti su persone magre, per lo più atletiche, senza alcun farmaco, sotto protocolli imposti. Descrivono la fisiologia di un ampio deficit energetico in generale. Non sono studi su persone che utilizzano un composto incretinico, e usarli per spiegare ciò che sperimenta una persona specifica è un'estrapolazione, non un riscontro. Li includiamo perché il meccanismo è plausibile e perché il deficit energetico è un fattore confondente di cui qualsiasi interpretazione di questi segnali deve tenere conto, non perché qualcuno lo abbia dimostrato in questo contesto specifico.
C'è anche un problema di misurazione. Le rilevazioni HRV dei dispositivi consumer variano notevolmente da una notte all'altra nella stessa persona in condizioni identiche, il che significa che un singolo rilevamento basso al mattino porta con sé quasi nessuna informazione, mentre una tendenza di due settimane ne porta un po'. Chiunque confronti i propri numeri nel corso di settimane di rapida perdita di peso sta osservando un segnale con diversi input, senza modo di separarli a casa propria.
La questione dell'affaticamento, e il numero dello studio che nessuno cita
La pubblicazione di Fase 2 riporta effettivamente un tasso di affaticamento. Si trova nel blocco della Tabella 3, che elenca gli eventi avversi verificatisi in almeno il 5% di tutti i partecipanti, ed è citato così di rado che si è diffusa l'idea che un numero simile non esista.
- Partecipanti che riportano affaticamento
- 3 su 70 (4%)
- Partecipanti che riportano affaticamento
- 3 su 69 (4%)
- Partecipanti che riportano affaticamento
- 4 su 33 (12%)
- Partecipanti che riportano affaticamento
- 2 su 33 (6%)
- Partecipanti che riportano affaticamento
- 1 su 35 (3%)
- Partecipanti che riportano affaticamento
- 3 su 35 (9%)
- Partecipanti che riportano affaticamento
- 6 su 62 (10%)
- Partecipanti che riportano affaticamento
- 22 su 337 (7%)
Due cose su quella colonna. I bracci intermedi contavano da 33 a 35 persone ciascuno, quindi un singolo partecipante li sposta di tre punti percentuali e l'ordine tra loro non porta alcuna informazione. E il termine conteggiato è solo affaticamento (fatigue): l'astenia non compare come riga separata nella tabella degli eventi avversi della pubblicazione, quindi la cifra del retatrutide è più ristretta rispetto alle cifre di etichetta riportate sotto, che aggregano diversi termini correlati.
Il termine di paragone che rende leggibili quei numeri viene dai composti approvati. L'etichetta di Zepbound riporta l'affaticamento, lì definito per includere astenia, letargia e malessere, nel 3% con placebo contro il 5%, 6% e 7% a 5, 10 e 15 mg di tirzepatide. Il 10% del retatrutide a 12 mg contro il 4% con placebo si colloca quasi esattamente su quello schema: una quota attribuibile al farmaco di pochi punti percentuali su un tasso di fondo sostanziale, la forma prevista per un sintomo così comune.
Online circolano percentuali più alte. Sono esaminate nella sezione sulle segnalazioni della comunità più sotto, e la versione breve è che, specificamente sull'affaticamento, non sono così distanti dallo studio come ci si aspetterebbe.
Una network meta-analisi del 2026 su 19 farmaci per la gestione del peso ha effettivamente trovato un aumento del rischio di affaticamento in tutta la classe, indicando naltrexone-bupropione, orforglipron e CagriSema come quelli con gli aumenti maggiori. Non riporta un risultato nullo per i composti trattati qui; semplicemente non li mette in evidenza in modo specifico.
Le due affermazioni della comunità, esaminate
Prima affermazione: che mangiare troppo poco peggiora molto la situazione
Questa e l'affermazione più ripetuta nella comunità di appassionati e nei contenuti dei venditori. Ciò che la sostiene: la fisiologia generale di un ampio deficit energetico, che effettivamente aumenta la frequenza cardiaca a riposo e riduce l'HRV, e il fatto che la soppressione dell'appetito rende facile scivolare in un ampio deficit senza accorgersene. Ciò che non la sostiene: non abbiamo trovato alcuno studio randomizzato o osservazionale che verifichi se l'apporto energetico modifichi la gravità dell'affaticamento o le misure cardiache in chi utilizza retatrutide. L'affermazione è un'estrapolazione plausibile da una fisiologia affine, e non è mai stata testata in questo contesto. Non la trasformeremo in una raccomandazione sull'apporto energetico, perché non esiste una base di evidenze da cui derivarne una, e perché abbiamo cercato una linea guida numerica su un tasso sicuro di perdita di peso indotta farmacologicamente e non ne abbiamo trovata alcuna in letteratura.
Seconda affermazione: che un composto più forte per la fase di perdita e uno più blando per il mantenimento sia lo schema sensato
Questa circola ampiamente, anche in contenuti commerciali di aziende che vendono entrambi i composti. Vale la pena conoscere due fatti al riguardo. Primo, non abbiamo trovato alcuno studio clinico che testi un passaggio tra questi composti per qualsiasi scopo, e l'unico lavoro pubblicato sul cambio di composto che abbiamo individuato è un esercizio di modellazione che punta nella direzione opposta. Secondo, dove questo schema viene sostenuto a fini commerciali, le ragioni dichiarate sono di solito la tollerabilità gastrointestinale, il costo e il fatto che la potenza sia superflua una volta raggiunto il peso obiettivo, non il carico cardiaco; la motivazione cardiaca non compare negli argomenti commerciali che abbiamo trovato. Il retatrutide, inoltre, non ha dati pubblicati sul mantenimento o sulla sospensione che siamo riusciti a individuare, quindi non esiste nemmeno un'evidenza indiretta su cosa accada dopo averlo interrotto.
Cosa è effettivamente documentato sulla sospensione
Solo per i composti approvati. Il programma sul semaglutide includeva un disegno di sospensione in cui la frequenza cardiaca è scesa di 5,3 bpm nel gruppo che ha interrotto il farmaco contro 2,0 bpm nel gruppo che ha continuato, il che almeno stabilisce che l'effetto sulla frequenza cardiaca dipende dal trattamento ed è reversibile. Non abbiamo trovato una misurazione equivalente per il retatrutide.
Cosa dicono i creator e le comunità
Cercando questo argomento sulle piattaforme video si atterra in un corpus diverso da quello sopra: titoli che presentano l'effetto del retatrutide sul cuore come un pericolo. La maggior parte di quei canali è anonima. Due dei creator possono essere identificati con sicurezza, perché i loro nomi compaiono nei registri pubblici che li abilitano professionalmente, ed entrambi vendono qualcosa di affine all'argomento.
- Dean Jones, che pubblica come «Dr. Jones, DC». Il registro statunitense National Provider Identifier lo elenca come chiropratico in Colorado, non come medico. La sua clinica vende un programma a pagamento di supporto per GLP-1 e peptidi, il che rappresenta un interesse commerciale diretto proprio su questa domanda. Il suo video si intitola «Doctor Explains The Side Effects of Retatrutide (Heart Issues, Cancer & More)».
- Regan Archibald, la cui voce di registro lo elenca come agopuntore abilitato in Utah. Vende programmi e corsi sui peptidi. Il suo video si intitola «Does Retatrutide Increase Heart Rate».
Cosa abbiamo verificato, e l'unica cosa che non abbiamo potuto verificare
Abbiamo confermato due cose: che questi video esistono con quei titoli, e chi sono queste due persone secondo i registri che le abilitano professionalmente. Non abbiamo potuto confermare la terza e più importante, ovvero cosa dica effettivamente ciascun video. Il recupero automatico restituisce solo testo standard senza descrizione e senza trascrizione, quindi non abbiamo esaminato il contenuto, e nulla in questa pagina deve essere letto come una descrizione di ciò che ciascuna persona afferma. Non ripetiamo nemmeno le credenziali che vengono loro attribuite altrove, perché una voce di registro è verificabile mentre un'autodescrizione non lo è. I restanti video che abbiamo trovato su questo argomento provengono da canali anonimi privi di qualsiasi credenziale verificabile, e non li nominiamo affatto.
Su questo argomento è verificabile una citazione di un clinico nominato, e vale la pena riportarla. Medscape Medical News, in un articolo sull'uso del retatrutide ottenuto al di fuori dei canali approvati, ha citato Courtney Younglove, MD, della Heartland Weight Loss, che ha dichiarato: «Ciò che sta accadendo ora è un enorme esperimento umano non regolamentato». A questa vanno affiancate due precisazioni. Lei gestisce una clinica commerciale per la perdita di peso, un punto di vista con propri interessi. E la citazione riguarda l'uso non approvato in generale, non la frequenza cardiaca, quindi non è un commento su nessuna cifra riportata in questa pagina.
La parte delle evidenze della comunità che ha numeri
Il materiale utile qui non è il video di nessuno. Sono due analisi accademiche che hanno letto su larga scala una piattaforma pubblica di discussione, classificato ciò che gli utenti scrivevano con un modello linguistico e mappato il tutto sulla terminologia standard degli eventi avversi. Questo produce percentuali invece di aneddoti, e significa che stiamo citando ricercatori invece di leggere noi stessi i forum.
L'analisi specifica sul retatrutide, pubblicata come preprint a giugno 2026 e non sottoposta a revisione paritaria, ha lavorato su 7.823 utenti con almeno un termine sintomatico mappato:
- Quota di quei 7.823 utenti
- 17,1%
- Quota di quei 7.823 utenti
- 15,2%
- Quota di quei 7.823 utenti
- 4,8%
- Quota di quei 7.823 utenti
- 3,8%
- Quota di quei 7.823 utenti
- 1,9%
- Quota di quei 7.823 utenti
- 0,6%
- Quota di quei 7.823 utenti
- 5,9%
La sua analisi gemella su semaglutide e tirzepatide è un passo più avanti: è stata pubblicata, sottoposta a revisione paritaria, su Nature Health nell'aprile 2026. Tra 29.172 utenti che riportavano almeno un effetto collaterale, l'affaticamento era al 16,7%, l'astenia al 2,5%, la tachicardia all'1,8% e le palpitazioni allo 0,7%.
Il confronto che vale la pena fare
Metti a confronto le cifre sull'affaticamento. Lo studio ha registrato il 10% alla dose di 12 mg contro il 4% con placebo. L'analisi della comunità ha registrato il 15,2%. Si tratta grossomodo dello stesso intervallo, e non è il risultato consueto. I conteggi di sintomi autoriportati di solito sono di parecchie volte superiori ai tassi degli studi, e su questo sintomo non lo sono. Qualunque altra cosa siano quei post, sull'affaticamento non risultano gonfiati in modo esagerato rispetto a quanto misurato dallo studio.
La frequenza cardiaca si legge diversamente. Tra gli utenti con un sintomo mappato, il 4,8% ha menzionato in qualche forma un aumento della frequenza cardiaca, il 3,8% la tachicardia e l'1,9% le palpitazioni, con l'intera classe cardiaca al 5,9%. La riduzione della variabilità della frequenza cardiaca, la misura che la parte di questo pubblico dotata di dispositivo indossabile osserva ogni mattina, è stata menzionata dallo 0,6%. Il tema che domina i titoli dei video è una minoranza in ciò che le persone scrivono davvero.
Una riga di quella tabella merita un'etichetta di avvertenza più che un titolo. L'aumento dell'appetito si trova in cima in parte per costruzione: i ricercatori hanno deliberatamente escluso i termini di soppressione dell'appetito prima di calcolare il denominatore, quindi una tabella costruita in questo modo colloca l'aumento dell'appetito vicino alla cima indipendentemente dalla realtà sottostante. Non è l'inversione controintuitiva che sembra, e non la presenteremo come tale.
Quanto peso hanno queste percentuali, nelle parole degli stessi autori
Gli stessi autori dichiarano i limiti, e sono severi. I risultati sono generatori di ipotesi. Le persone che scrivono non sono rappresentative di chi usa il composto, e chi manifesta eventi avversi è più propenso a scrivere in primo luogo. Incidenza e causalità non possono essere stimate. Identità del prodotto, purezza, dose, durata e farmaci concomitanti non possono essere determinati, quindi un dato effetto potrebbe riflettere la qualità del prodotto, l'uso simultaneo di più composti non approvati, o un'attribuzione errata piuttosto che il composto indicato. L'analisi sul retatrutide è un preprint e non è stata sottoposta a revisione paritaria; quella su semaglutide e tirzepatide sì. Un coautore di entrambi gli articoli dichiara una borsa di ricerca avviata dall'investigatore da parte di Novo Nordisk e compensi per consulenza da un'altra azienda farmaceutica. Leggi queste percentuali come una mappa di ciò di cui parla un gruppo autoselezionato, non come un tasso in una qualsiasi popolazione.
Cosa risolverebbe davvero queste domande
Tre studi risolverebbero gran parte di questo, e nessuno dei tre ha ancora comunicato risultati. Uno studio sugli esiti cardiovascolari dimensionato sugli eventi anziché sul peso stabilirebbe se l'aumento della frequenza cardiaca conti clinicamente; TRIUMPH-3 non era concepito per rispondere a questo, e infatti non lo ha fatto, mentre TRIUMPH-Outcomes, che lo era, è registrato con completamento primario a febbraio 2029. Un substudio sull'HRV all'interno di uno qualsiasi degli studi sulle incretine sostituirebbe il vuoto attuale con dei dati, e questi programmi conducono già un monitoraggio cardiovascolare ambulatoriale. E uno studio testa a testa contro il tirzepatide sostituirebbe ogni confronto indiretto in questo articolo, compreso quello nella nostra stessa tabella; quello studio è in fase di arruolamento con 800 partecipanti e completamento primario registrato per novembre 2026.
Vale la pena segnalare una simmetria, perché questo articolo dedica più spazio agli argomenti a favore del passaggio ad altro composto che all'alternativa. Continuare il retatrutide indefinitamente non è meglio supportato da evidenze rispetto a interromperlo. Nessuna delle due opzioni è stata studiata, e l'assenza vale in entrambe le direzioni.
Fino ad allora, lo stato delle conoscenze è: un aumento della frequenza cardiaca ben misurato, dose-dipendente e parzialmente reversibile, insieme a riduzioni della pressione arteriosa e dei valori lipidici negli stessi partecipanti, un tasso di affaticamento da uno studio di 48 settimane, nessun dato sulla variabilità che siamo riusciti a individuare, nessun dato sugli esiti e nessun risultato testa a testa.
Come raccontiamo tutto questo
La nostra posizione, tenendo presente l'interesse commerciale dichiarato in cima a questa pagina, è che la versione utile di un articolo sugli effetti collaterali è quella che separa ciò che è stato misurato da ciò che non lo è stato, e rifiuta di colmare i vuoti. Tutto quanto sopra è documentato con fonti, e dove non abbiamo trovato nulla lo abbiamo dichiarato, invece di sostituirlo con una storia meccanicistica. I rapporti di laboratorio del nostro fornitore per entrambi i composti, di un laboratorio terzo, sono pubblicati per ogni lotto sulla nostra pagina CoA, e il quadro di sicurezza più ampio è trattato nel nostro profilo degli effetti collaterali del retatrutide e nel resoconto di TRIUMPH-2 e TRIUMPH-3.
I composti trattati in questo articolo
Agonisti GIP/GLP-1/Glucagon e vie metaboliche
Il triplo agonista di questo articolo
I comparatori
Un agonista duale dei recettori GIP e GLP-1, primo nella sua categoria, e uno dei composti più ampiamente studiati nella ricerca moderna sul metabolismo e sulla regolazione del peso. Fornito come peptide da ricerca liofilizzato con certificato di analisi per singolo lotto, esclusivamente per uso di laboratorio e in vitro.
Analogo di amilina a lunga durata d'azione studiato per sazieta settimanale e controllo dell'appetito. Studi REDEFINE di fase 3 completi, NDA presentata alla FDA dicembre 2025. Meccanismo distinto dagli agonisti GLP-1.
Frammento modificato dell'hGH (177-191) studiato per la ricerca sul metabolismo dei grassi e la lipolisi. Interagisce con i recettori beta-3 adrenergici senza effetti di crescita.
FAQ
Fonti
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Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et al. "Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity: A Phase 2 Trial." New England Journal of Medicine 2023;389(6):514-526. PMID 37366315. Solo testo principale. La Tabella 3 è la fonte dei conteggi su affaticamento, aritmia cardiaca e iperestesia, e le sezioni dei risultati e della discussione sono la fonte della descrizione del picco alla settimana 24, del riassunto cardiometabolico, delle cifre sull'interruzione degli antipertensivi e sulla normoglicemia, e della gravità delle aritmie riportate. L'appendice supplementare dello studio, che contiene le tabelle ambulatoriali per singolo momento temporale su frequenza cardiaca e pressione arteriosa e l'elenco completo dei criteri di ammissibilità, è dietro il paywall della rivista; non siamo riusciti ad aprirla e non ne citiamo nulla. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37366315/
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Zhang Y, Zhang C, Gong X, et al. "Effect of GLP-1 receptor agonists on heart rate in non-diabetic individuals with overweight or obesity: systematic review and pairwise and network meta-analysis." European Journal of Medical Research 2026;31(1):318. PMID 41582189, DOI 10.1186/s40001-026-03933-9. Ad accesso aperto. La Tabella 1 è la fonte delle cifre sulla frequenza cardiaca alla settimana 48 in questo articolo, aggregate per dose target dai sette bracci dello studio; le stime a coppie e di rete provengono dalla sua sezione dei risultati. Dodici articoli sono entrati nell'analisi a coppie e undici nell'analisi di rete. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41582189/
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Nong K, Shi Q, Xie H, et al. "Comparative effects of drugs for adults with overweight or obesity: systematic review and network meta-analysis." BMJ 2026. PMID 42419792. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42419792/
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Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. "Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes" (SELECT). New England Journal of Medicine 2023;389:2221-2232. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37952131/
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Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. "Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes" (LEADER). New England Journal of Medicine 2016;375:311-322. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27295427/
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Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. "Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity" (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine 2022;387:205-216. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35658024/
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Informazioni prescrittive della Food and Drug Administration statunitense: ZEPBOUND (tirzepatide), MOUNJARO (tirzepatide), WEGOVY (semaglutide) e OZEMPIC (semaglutide), etichettatura corrente come pubblicata su DailyMed, 2026. I tassi di tachicardia sinusale provengono dal pool sul diabete di tipo 2 di MOUNJARO, il +2,6 bpm e i tassi di affaticamento dagli studi sull'obesità di ZEPBOUND, e le cifre sulla frequenza cardiaca dopo sospensione dall'etichetta di WEGOVY.
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Kumarathurai P, Anholm C, Larsen BS, et al. "Effects of Liraglutide on Heart Rate and Heart Rate Variability: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Crossover Study." Diabetes Care 2017;40(1):117-124. PMID 27797930. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27797930/
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Sehgal NKR, Tronieri JS, Ungar L, Guntuku SC. "Self-reported side effects of semaglutide and tirzepatide in online communities." Nature Health, pubblicato il 10 aprile 2026, DOI 10.1038/s44360-026-00108-y. Sottoposto a revisione paritaria e pubblicato, dopo essere apparso inizialmente come preprint su medRxiv nel marzo 2026. Fonte delle cifre sui 29.172 utenti. Un coautore di entrambi gli articoli, JST, dichiara una borsa di ricerca avviata dall'investigatore per conto della University of Pennsylvania da parte di Novo Nordisk e compensi per consulenza da un'altra azienda farmaceutica.
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US Centers for Medicare and Medicaid Services, registro National Provider Identifier (npiregistry.cms.hhs.gov), consultato a luglio 2026. Fonte delle professioni abilitate e degli stati dei due creator nominati. Non colleghiamo la clinica o la pagina di vendita di nessuno dei due.
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Eli Lilly and Company. Risultati topline di TRIUMPH-3, comunicato stampa, 23 luglio 2026. I quattro hazard ratio degli eventi cardiovascolari avversi maggiori qui citati provengono da quel comunicato.
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ClinicalTrials.gov: NCT06662383, "A Study of Retatrutide (LY3437943) Compared to Tirzepatide (LY3298176) in Adults Who Have Obesity", Fase 3, 800 partecipanti, completamento primario novembre 2026; e NCT06383390 (TRIUMPH-Outcomes), Fase 3, 10.000 partecipanti, completamento primario febbraio 2029. Entrambi registrati come attivi e non più in fase di reclutamento.
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Letteratura sul deficit energetico: Keys A, Brozek J, Henschel A, Mickelsen O, Taylor HL. "The Biology of Human Starvation." University of Minnesota Press, 1950 (l'esperimento di semi-digiuno del Minnesota, 36 partecipanti), insieme a un lavoro crossover randomizzato sulla bassa disponibilità energetica in adulti attivi che confronta 15 contro 45 kcal per chilogrammo di massa magra al giorno.
Disclaimer di ricerca: Tutti i contenuti hanno esclusivamente finalità di informazione scientifica. Il retatrutide non è approvato come farmaco in alcuna giurisdizione ed è fornito da noi esclusivamente per uso di ricerca di laboratorio, non per il consumo umano. Le cifre degli studi sono riportate come risultati di studi pubblicati e non costituiscono affermazioni su ciò che un singolo individuo potrebbe sperimentare.
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