La ricerca in parole semplici

Epitalon

Che cos'è

Epitalon (scritto anche Epithalon, sequenza Ala-Glu-Asp-Gly, abbreviato AEDG) e un peptide sintetico di quattro amminoacidi sviluppato dal gruppo di Vladimir Khavinson a San Pietroburgo come frammento attivo minimo dell'estratto della ghiandola pineale Epithalamin. E stato studiato per lo piu in esperimenti russi su animali e cellule come candidato geroprotettore, dove e stato riportato che attiva la telomerasi in cellule umane in coltura, modifica l'espressione genica e prolunga modestamente la durata di vita dei roditori piu longevi e riduce alcuni tassi tumorali.

Come è stato usato negli studi

Modello: Topo (femmina, ceppo SHR di derivazione Swiss, 54 per gruppo), coorte di invecchiamento
Studiato per: Invecchiamento e incidenza di tumori spontanei (geroprotezione)
Dose: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Schema posologico: 5 giorni consecutivi ogni mese
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: Dai 3 mesi di eta fino alla morte naturale (circa 2 anni)

Effetti misurati: Nessun effetto sulla durata di vita media. La durata di vita dell'ultimo 10% dei sopravvissuti e aumentata del 13,3% (P<0.01) e la durata di vita massima del 12,3% rispetto ai controlli. Nessun cambiamento nell'incidenza totale di tumori spontanei, ma lo sviluppo di leucemia era 6,0 volte inferiore. La frequenza di aberrazioni cromosomiche nelle cellule del midollo osseo e diminuita del 17,1% (P<0.05). Il peptide ha rallentato la perdita del ciclo estrale legata all'eta. Nessun effetto sull'assunzione di cibo o sul peso corporeo.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio; nessun effetto sul peso corporeo o sul consumo di cibo, gli autori hanno descritto la somministrazione a lungo termine come sicura.

Fonti: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Modello: Ratto (femmina, tre gruppi sotto diversi regimi di illuminazione)
Studiato per: Durata di vita e sviluppo di tumori spontanei sotto luce standard, naturale e costante
Dose: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Schema posologico: Una volta al giorno, 5 volte a settimana
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: Dai 4 mesi di eta fino alla morte

Effetti misurati: Sotto luce standard chiaro/scuro: nessun cambiamento nella durata di vita (risultato nullo). Sotto luce naturale della Russia nord-occidentale: durata di vita massima prolungata di 95 giorni e durata di vita media del 10% piu longevo di 137 giorni; sviluppo tumorale significativamente inibito. Sotto luce costante: durata di vita massima prolungata di soli 24 giorni e media del 10% superiore di 43 giorni, con effetto trascurabile sui tumori. Il beneficio era quindi limitato a una sola condizione di illuminazione.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio.

Fonti: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Modello: Ratto (maschio outbred LIO, 80 animali in 4 gruppi), cancro del colon indotto chimicamente
Studiato per: Carcinogenesi del colon indotta da 1,2-dimetilidrazina (DMH)
Dose: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Schema posologico: 5 giorni a settimana (DMH somministrata come iniezioni settimanali)
Via di somministrazione: sottocutanea
Durata: Durante l'intero esperimento, oppure solo dopo il cancerogeno, oppure solo durante l'esposizione al cancerogeno, a seconda del gruppo

Effetti misurati: I carcinomi del colon si sono sviluppati nel 90-100% dei ratti trattati con DMH in tutti i gruppi. Il numero medio di tumori del colon per ratto era 4,1 (controllo con soluzione fisiologica), 2,7 (Epitalon per tutto il periodo, significativo), 3,7 (Epitalon dopo il cancerogeno, non significativo) e 2,9 (Epitalon durante il cancerogeno, significativo). Nel gruppo trattato per tutto il periodo i tumori erano piu piccoli e l'incidenza e la molteplicita nel colon ascendente e discendente erano significativamente ridotte. E stata riportata anche una tendenza verso meno tumori rettali e l'inibizione dei tumori del digiuno e dell'ileo.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio.

Fonti: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Modello: Coltura cellulare (in vitro), cellule staminali mesenchimali gengivali umane (hGMSCs)
Studiato per: Differenziazione neurogenica / espressione genica durante la neurogenesi
Dose: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Schema posologico: Aggiunto al terreno di coltura
Via di somministrazione: in vitro
Durata: 1 settimana

Effetti misurati: AEDG/Epitalon ha aumentato l'espressione dell'mRNA dei marcatori neurogenici Nestin, GAP43, beta-Tubulina III e Doublecortin da 1,6 a 1,8 volte, con aumenti corrispondenti a livello proteico mediante immunofluorescenza. La modellizzazione molecolare ha suggerito che il peptide si lega agli istoni linker H1/6 e H1/3 in siti specifici di interazione con il DNA, proposto come meccanismo epigenetico.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio (in vitro; nessun endpoint di tossicita).

Fonti: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Modello: Coltura cellulare (in vitro), fibroblasti polmonari fetali umani telomerasi-negativi
Studiato per: Attivazione della telomerasi e lunghezza dei telomeri (invecchiamento cellulare / limite di Hayflick)
Dose: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Schema posologico: Aggiunto al terreno di coltura attraverso i passaggi
Via di somministrazione: in vitro
Durata: Attraverso il passaggio seriale (i controlli hanno smesso di dividersi al passaggio 34)

Effetti misurati: L'aggiunta di Epithalon ai fibroblasti fetali umani telomerasi-negativi ha indotto l'espressione della subunita catalitica della telomerasi, l'attivita enzimatica della telomerasi e l'allungamento dei telomeri. Nel follow-up complementare, le cellule trattate con il peptide con telomeri ri-allungati hanno effettuato circa 10 divisioni in piu (raggiungendo il passaggio 44 contro 34 nei controlli) e hanno continuato a dividersi, descritto dagli autori come superamento del limite di Hayflick.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio (in vitro; nessun endpoint di tossicita).

Fonti: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Quanto sono solidi i dati

Le prove a sostegno di Epitalon sono deboli e dovrebbero essere lette con cautela. Sono quasi interamente precliniche (roditori e colture cellulari) e dominate da un unico gruppo di ricerca attorno a Vladimir Khavinson presso un singolo istituto di San Pietroburgo, quindi la replicazione indipendente su riviste occidentali con revisione paritaria e scarsa. La maggior parte dei rapporti risale ai primi-meta anni 2000, non sono ampi studi randomizzati e controllati e diversi non sono su riviste ad alto impatto. Gli effetti sulla durata di vita negli animali sono reali ma modesti e selettivi: nei topi SHR (PMID 14501183) NON vi era alcun effetto sulla durata di vita media ne alcun cambiamento nel conteggio tumorale totale, solo un effetto sul 10% piu longevo e sulla leucemia in modo specifico. Lo studio sul regime di illuminazione nei ratti (PMID 18856211) e un risultato misto e onesto, che mostra essenzialmente NESSUN beneficio sulla durata di vita con luce standard e un beneficio solo in una specifica condizione di illuminazione, il che segnala che l'effetto e condizionale piuttosto che robusto. I due articoli sulla telomerasi in cellule umane (PMID 12937682 e il suo seguito) sono solo in vitro, non hanno riportato la concentrazione del peptide nei loro abstract, e l'allungamento dei telomeri in piastra non stabilisce alcun beneficio anti-invecchiamento nell'uomo. Lo studio sulla neurogenesi (PMID 32019204) e un esperimento in vitro pulito ma misura solo l'espressione di geni/proteine marcatrici nelle cellule staminali, non un esito clinico. Le dosi animali in questi articoli sono state somministrate per animale (microgrammi per topo o ratto), non per chilogrammo; i valori per kg mostrati qui sono approssimazioni che utilizzano i pesi corporei standard di laboratorio perche gli articoli non hanno riportato i pesi degli animali. Fondamentalmente, vi sono poche prove robuste di sperimentazioni sull'uomo con Epitalon (il tetrapeptide): i dati spesso citati sul "geroprotettore" umano e sulla mortalita a 12 anni provengono da Epithalamin, l'ESTRATTO della ghiandola pineale, che e una preparazione diversa e non dovrebbe essere presentato come prova per il tetrapeptide. Nessun evento avverso grave e stato riportato in questi studi, ma erano piccoli, a singolo gruppo o brevi, e non progettati per la sicurezza. Non esiste un protocollo di dosaggio umano consolidato e validato.

Fonti

Dati di studi, solo per ricerca. Nessun protocollo umano stabilito.