LL-37

Effetti misurati: MIC inferiore a 10 microgrammi/mL contro i patogeni elencati anche in 100 mM NaCl. L'attivita contro MRSA, Proteus mirabilis e Candida albicans e stata persa in 100 mM NaCl ma presente in terreno a basso contenuto di sale; Burkholderia cepacia era completamente resistente. LL-37 ha permeabilizzato sia la membrana esterna che quella interna di E. coli ML-35p e ha legato l'LPS di E. coli O111:B4 con elevata affinita e cooperativita positiva (coefficiente di Hill 2,02). In generale meno potente della protegrina PG-1.

Effetti collaterali: Non applicabile (saggio priva di cellule/batterico); la perdita di attivita sale-dipendente e segnalata come limite

Fonti: Turner J, et al. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(9):2206-14.

Effetti misurati: MIC 25-100 microgrammi/mL e concentrazione fungicida 50-200 microgrammi/mL nei 10 ceppi. Combinato 1:1 con antifungini ha dato il 70% di sinergia con il fluconazolo e il 100% di sinergia sia con l'amfotericina B sia con la caspofungina, senza antagonismo. L'assorbimento di ioduro di propidio e la microscopia elettronica a scansione hanno mostrato permeabilizzazione della membrana e disgregazione della superficie; LL-37 ha aumentato l'attivita degli enzimi antiossidanti (stress ossidativo) e ha arrestato le cellule in fase S.

Effetti collaterali: In questo studio non sono state misurate citotossicita su cellule di mammifero o emolisi; gli autori segnalano questo come una lacuna che richiede lavori futuri

Fonti: Rather IA, et al. Antifungal Activity of Human Cathelicidin LL-37 by Triggering Oxidative Stress and Cell Cycle Arrest in Candida auris. J Fungi (Basel). 2022;8(2):204.

Effetti misurati: In vitro, LL-37 ha attivato la migrazione dei cheratinociti HaCaT con rimodellamento dell'actina, ha aumentato la fosforilazione su tirosina della chinasi di adesione focale e della paxillina, ha indotto i fattori di trascrizione Snail/Slug, ha attivato le metalloproteinasi della matrice e ha coinvolto la segnalazione MAPK e PI3K/Akt (tramite transattivazione di EGFR e induzione di FPRL-1). In vivo, il trasferimento adenovirale di LL-37 in ferite escissionali in topi ob/ob ha migliorato significativamente la riepitelizzazione e la formazione di tessuto di granulazione rispetto al controllo.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Carretero M, et al. In vitro and in vivo wound healing-promoting activities of human cathelicidin LL-37. J Invest Dermatol. 2008;128(1):223-36.

Effetti misurati: Le ferite infette non trattate hanno raggiunto 7,8 x 10^7 CFU/g. La combinazione di LL-37 topico e intraperitoneale ha ridotto le conte a 6,9 x 10^2 CFU/g (significativo rispetto al non trattato e rispetto alla singola via, p<0,05 a p<0,001), vicino alla teicoplanina combinata (3,0 x 10^2 CFU/g). L'istologia del gruppo con LL-37 combinato ha mostrato un aumento della riepitelizzazione, del tessuto di granulazione, dell'organizzazione del collagene e dell'angiogenesi (espressione di VEGF e densita microvascolare).

Effetti collaterali: LL-37 intraperitoneale e stato riportato come sicuro, senza effetti collaterali tossici osservati

Fonti: Simonetti O, et al. Efficacy of Cathelicidin LL-37 in an MRSA Wound Infection Mouse Model. Antibiotics (Basel). 2021;10(10):1210.

Effetti misurati: La sopravvivenza a 7 giorni e salita dal 6,7% (controllo CLP) al 36,4% con LL-37 (p<0,05). A 15 ore LL-37 ha abbassato l'IL-1beta sierica (da 230 a 49 pg/mL, p<0,001), l'IL-6 sierica (da 92 a 77 ng/mL, p<0,001) e il TNF-alpha sierico (da 521 a 308 pg/mL, p<0,05), ha inibito l'attivazione della caspasi-1 e la piroptosi dei macrofagi peritoneali, e ha ridotto la carica batterica nel liquido peritoneale (da 2,5 a 0,7 x 10^9 CFU/mL, p<0,001) e nel sangue (da 4,2 a 1,8 x 10^5 CFU/mL, p<0,05).

Effetti collaterali: Nessun effetto avverso riportato in questo studio

Fonti: Hu Z, et al. Antimicrobial cathelicidin peptide LL-37 inhibits the pyroptosis of macrophages and improves the survival of polybacterial septic mice. Int Immunol. 2016;28(5):245-53.

Effetti misurati: Le costanti del tasso di guarigione erano circa 6 volte (0,5 mg/mL, p=0,003) e 3 volte (1,6 mg/mL, p=0,088) piu alte rispetto al placebo. L'area media dell'ulcera e diminuita del 68% (0,5 mg/mL) e del 50% (1,6 mg/mL). La concentrazione piu alta (3,2 mg/mL) non ha mostrato alcun beneficio rispetto al placebo, coerentemente con la citotossicita di LL-37 a concentrazioni piu elevate.

Effetti collaterali: Nessuna preoccupazione di sicurezza per eventi avversi locali o sistemici; il trattamento e stato sicuro e ben tollerato

Fonti: Gronberg A, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014;22(5):613-21.

Effetti misurati: Negativo all'analisi primaria: nessun miglioramento significativo nella guarigione per LL-37 rispetto al placebo nell'intera popolazione. Un sottogruppo post hoc di ulcere grandi (almeno 10 cm2) ha mostrato un miglioramento significativo in diversi parametri di guarigione correlati, ma questo non era l'endpoint prespecificato e necessita di uno studio confermativo adeguatamente potenziato.

Effetti collaterali: Il farmaco in studio e stato ben tollerato e sicuro sia a 0,5 sia a 1,6 mg/mL

Fonti: Mahlapuu M, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2021;29(6):938-950.