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La ricerca in parole semplici

MOTS-c

Che cos'è

MOTS-c e un peptide di 16 aminoacidi codificato all'interno del gene mitocondriale 12S rRNA. Negli studi su animali attiva il sensore energetico cellulare AMPK ed e studiato principalmente per migliorare la sensibilita all'insulina, invertire il declino metabolico legato alla dieta e all'eta e aumentare la capacita di esercizio/corsa. Nell'uomo e studiato per lo piu come peptide naturalmente circolante che aumenta con l'esercizio, non ancora come farmaco somministrato.

Come è stato usato negli studi

Modello: Topo (C57BL/6, giovani e anziani; anche alimentati con dieta ad alto contenuto di grassi)
Studiato per: Obesita indotta dalla dieta e insulino-resistenza (metabolica)
Dose: 5 mg/kg/day for the short glucose/insulin-sensitivity experiments; 0.5 mg/kg/day for the 8-week obesity-prevention experiment
Schema posologico: Una volta al giorno
Via di somministrazione: Intraperitoneale
Durata: 7 giorni (braccio sensibilita all'insulina) e 8 settimane (braccio prevenzione obesita con dieta ad alto contenuto di grassi)

Effetti misurati: MOTS-c ha migliorato la tolleranza al glucosio e la sensibilita all'insulina nei test di tolleranza al glucosio e nel clamp iperinsulinemico-euglicemico. Nel braccio di 8 settimane con dieta ad alto contenuto di grassi a 0.5 mg/kg/giorno, i topi trattati sono stati protetti dall'obesita indotta dalla dieta (minore aumento del peso corporeo) e dall'insulino-resistenza e iperinsulinemia indotte dalla dieta ad alto contenuto di grassi. Meccanicisticamente il peptide ha agito in gran parte nel muscolo scheletrico, inibendo il ciclo folato-purine e attivando AMPK.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Lee C, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c promotes metabolic homeostasis and reduces obesity and insulin resistance. Cell Metabolism. 2015.

Modello: Topo (maschio C57BL/6J, ~17 settimane, dieta ad alto contenuto di grassi dalle 5 settimane di eta)
Studiato per: Insulino-resistenza da dieta ad alto contenuto di grassi e profilo dei metaboliti plasmatici (metabolica)
Dose: 2.5 mg/kg per dose
Schema posologico: Due volte al giorno
Via di somministrazione: Intraperitoneale
Durata: 3 giorni consecutivi

Effetti misurati: I topi trattati hanno mostrato una riduzione significativa della glicemia rispetto ai controlli, e l'insulina e la leptina tendevano a diminuire. La metabolomica non mirata ha mostrato che MOTS-c ha ridotto i metaboliti plasmatici nelle vie degli sfingolipidi, dei monoacilgliceroli e dei dicarbossilati, coerentemente con una migliorata sensibilita all'insulina. Gli effetti sono stati osservati dopo soli 3 giorni.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Kim SJ, et al. The mitochondrial-derived peptide MOTS-c is a regulator of plasma metabolites and enhances insulin sensitivity. Physiological Reports. 2019.

Modello: Topo (C57BL/6 a 2, 12 e 22 mesi; piu molto anziani >30 mesi per il braccio della tarda eta)
Studiato per: Declino fisico eta-dipendente e capacita di esercizio (esercizio/metabolica)
Dose: 5 mg/kg/day and 15 mg/kg/day
Schema posologico: Una volta al giorno per i bracci acuti su tapis roulant; intermittente 3 volte a settimana per il braccio della tarda eta
Via di somministrazione: Intraperitoneale
Durata: Circa 2 settimane per i bracci acuti su tapis roulant; in corso da ~23.5 mesi di eta per il braccio longevita/durata in salute della tarda eta

Effetti misurati: Alla dose alta (15 mg/kg/giorno), il 100% dei giovani topi trattati ha raggiunto la velocita massima di scatto (23 m/min) rispetto al 16.6% dei controlli. I vecchi topi trattati hanno corso circa 2 volte piu a lungo nel tempo e circa 2.16 volte piu lontano in distanza rispetto ai controlli. Il dosaggio intermittente nella tarda eta (3x/settimana) in topi molto anziani ha migliorato la forza di presa, la lunghezza del passo e la capacita di camminata di 60 secondi. Lo studio ha anche riportato che nell'uomo l'esercizio acuto ha aumentato MOTS-c circa 11.9 volte nel muscolo scheletrico e circa da 1.5 a 1.6 volte nella circolazione (questo braccio umano era osservazionale, nessun peptide somministrato).

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Reynolds JC, et al. MOTS-c is an exercise-induced mitochondrial-encoded regulator of age-dependent physical decline and muscle homeostasis. Nature Communications. 2021.

Modello: Ratto (femmina Sprague-Dawley, ~120 g) e topo (femmina C57BL/6J, 10-11 settimane)
Studiato per: Prestazione acuta di esercizio/resistenza (capacita di esercizio)
Dose: 15 mg/kg
Schema posologico: Dose singola somministrata circa 10 minuti prima del test di esercizio
Via di somministrazione: Intraperitoneale
Durata: Dose singola (test acuto); il braccio cronico ha usato 4-8 settimane di corsa volontaria, non dosaggio del peptide

Effetti misurati: Una singola dose di 15 mg/kg 10 minuti prima del test ha aumentato il tempo totale di corsa di circa il 12% e la distanza di corsa di circa il 15% nei topi non allenati. Nessun topo iniettato con soluzione salina ha completato il test di 40 minuti, mentre 5 su 6 topi trattati con MOTS-c lo hanno fatto. Separatamente, 4-8 settimane di corsa volontaria (nessun peptide) hanno aumentato la proteina MOTS-c endogena del muscolo scheletrico da 1.5 a 5 volte, con un'elevazione che persisteva per settimane nel detraining.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Hyatt JK. MOTS-c increases in skeletal muscle following long-term physical activity and improves acute exercise performance after a single dose. Physiological Reports. 2022.

Modello: Esseri umani, atleti professionisti di resistenza (75 atleti, 63 maschi/12 femmine) vs 30 controlli sedentari abbinati per eta e BMI
Studiato per: Associazione dell'esercizio di resistenza abituale con MOTS-c circolante (fisiologia dell'esercizio, osservazionale)
Dose: Not applicable: observational study, no MOTS-c was administered. Reported endogenous serum levels were about 2.36 ng/mL (low/moderate endurance) and 2.22 ng/mL (high endurance) versus 3.89 ng/mL in controls
Schema posologico: Non applicabile (nessun dosaggio; singolo prelievo di sangue trasversale)
Via di somministrazione: Non applicabile (misurazione endogena, nessuna somministrazione)
Durata: Trasversale (singolo momento temporale)

Effetti misurati: Gli atleti professionisti avevano un MOTS-c sierico significativamente PIU BASSO rispetto ai controlli sedentari (p=0.0001), la direzione opposta a un picco da esercizio acuto. Questo dimostra che la relazione umana esercizio-MOTS-c e complessa (l'allenamento cronico e associato a livelli a riposo piu bassi) ed e correlazionale, non causale.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Alser M, et al. The Effect of Chronic Endurance Exercise on Serum Levels of MOTS-c and Humanin in Professional Athletes. Reviews in Cardiovascular Medicine. 2022.

Quanto sono solidi i dati

Le prove sono dominate da lavori su ANIMALI e provengono per lo piu da un singolo gruppo di ricerca (Pinchas Cohen / Changhan Lee alla USC) piu i suoi collaboratori, quindi non sono ancora indipendentemente ampie. Gli studi metabolici e di esercizio sul topo (PMID 25738459, 31293078, 33473109) sono coerenti e utilizzano un chiaro dosaggio intraperitoneale per kg (0.5 a 15 mg/kg/giorno), ma i mg/kg nel topo non si traducono direttamente in una dose umana, e le dimensioni dei gruppi in alcuni bracci sono piccole. Lo studio sulle prestazioni a dose singola (PMID 35808870, 15 mg/kg) e un piccolo studio sui roditori (5-6 topi per gruppo) e in parte sui ratti. NON ci sono trial interventistici umani di dosaggio di MOTS-c: gli esseri umani compaiono solo come dati osservazionali. Importante, le prove umane sono contrastanti e in parte contraddittorie: Reynolds (33473109) riporta che l'esercizio acuto AUMENTA transitoriamente MOTS-c, mentre lo studio trasversale sugli atleti (39077591) ha rilevato che gli atleti allenati cronicamente hanno un MOTS-c sierico a riposo PIU BASSO rispetto ai controlli sedentari, il che indebolisce qualsiasi semplice narrativa secondo cui "piu MOTS-c e meglio". In sintesi: promettente e meccanicisticamente coerente nei topi, ma nessun dato di dosaggio umano di efficacia o sicurezza, concentrazione su un singolo laboratorio e un notevole risultato osservazionale umano che punta nella direzione opposta. Tutti e cinque i PMID e le citazioni sono stati verificati rispetto ai record NCBI.

Fonti

Dati di studi, solo per ricerca. Nessun protocollo umano stabilito.