Retatrutide - Riferimento agli studi

Che cos'è

Retatrutide (LY3437943) è un peptide iniettabile a somministrazione settimanale sviluppato da Eli Lilly che attiva contemporaneamente tre recettori: i recettori GIP, GLP-1 e del glucagone (un "triplo agonista"). Negli studi è stato esaminato per la riduzione del peso corporeo nell'obesità, il controllo della glicemia nel diabete di tipo 2 e la riduzione del grasso epatico nella malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD).

Come è stato usato negli studi

Modello: Topo (modelli allograft basati su C57BL/6: cancro pancreatico KPCY e carcinoma polmonare di Lewis, LLC)
Studiato per: Progressione del cancro associata all'obesità (crescita tumorale pancreatica e polmonare), più effetto sul peso corporeo
Dose: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Schema posologico: A giorni alterni, iniziando 14 giorni prima dell'iniezione delle cellule tumorali e proseguendo; un gruppo separato di sospensione è stato trattato per soli 14 giorni
Via di somministrazione: Sottocutanea
Durata: Circa 2 settimane di pretrattamento più somministrazione continuata durante la crescita tumorale (braccio di sospensione: 14 giorni)

Effetti misurati: Riportata una riduzione di 14 volte del volume del tumore pancreatico (KPCY) e una riduzione di 17 volte del volume del tumore polmonare (LLC) rispetto ai controlli con veicolo. Il peso corporeo è diminuito di circa il 38% rispetto al basale nel modello pancreatico e di circa il 41% nel modello polmonare, raggiungendo un plateau dopo circa 2 settimane. Il beneficio antitumorale sarebbe persistito dopo la sospensione del farmaco nonostante il recupero del peso.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso specifico è stato riportato nei topi trattati in questo studio.

Fonti: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Modello: Umano, adulti con obesità (BMI >=30, oppure 27 a <30 con una condizione correlata al peso); n=338, 51,8% maschi
Studiato per: Obesità / perdita di peso
Dose: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Schema posologico: Una volta a settimana, con incremento progressivo della dose (alcuni gruppi hanno iniziato con 2 mg o 4 mg)
Via di somministrazione: Sottocutanea
Durata: 48 settimane

Effetti misurati: Variazione media del peso a 48 settimane: placebo -2,1%; 1 mg -8,7%; 4 mg -17,1%; 8 mg -22,8%; 12 mg -24,2%. Proporzione di chi ha perso >=15% del peso corporeo: 2% placebo, 60% (4 mg), 75% (8 mg), 83% (12 mg).

Effetti collaterali: Gli eventi avversi più comuni erano gastrointestinali (nausea, diarrea, vomito), correlati alla dose e per lo più da lievi a moderati. Gli aumenti dose-dipendenti della frequenza cardiaca hanno raggiunto il picco a 24 settimane per poi diminuire.

Fonti: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Modello: Umano, adulti con diabete di tipo 2 (età 18-75, HbA1c basale 7,0-10,5%, BMI 25-50; HbA1c basale media 8,27%); n=281
Studiato per: Diabete di tipo 2 (controllo della glicemia) e peso corporeo
Dose: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Schema posologico: Una volta a settimana, con vari schemi di incremento (comparatori: placebo e dulaglutide 1,5 mg a settimana)
Via di somministrazione: Sottocutanea
Durata: Endpoint primario a 24 settimane, con dati riportati anche a 36 settimane

Effetti misurati: Riduzione di HbA1c a 24 settimane: placebo -0,01%; 0,5 mg -0,43%; 4 mg da -1,30 a -1,39%; 8 mg da -1,88 a -1,99%; 12 mg -2,02% (dulaglutide -1,41%). Variazione del peso a 36 settimane: 0,5 mg -3,19%; 4 mg da -7,92 a -10,37%; 8 mg da -16,34 a -16,81%; 12 mg -16,94%.

Effetti collaterali: Eventi gastrointestinali da lievi a moderati (nausea, diarrea, vomito, stitichezza) riportati nel 35% (67/190) dei partecipanti trattati con retatrutide nel complesso, correlati alla dose (intervallo da circa 13% a 50% tra le dosi), rispetto al 13% con placebo e al 35% con dulaglutide. Nessuna ipoglicemia grave e nessun decesso.

Fonti: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Modello: Umano, adulti con MASLD e >=10% di grasso epatico basale (sottostudio dello studio di fase 2 sull'obesità); n=98
Studiato per: MASLD / riduzione del grasso epatico (e peso corporeo)
Dose: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Schema posologico: Una volta a settimana, con incremento progressivo della dose
Via di somministrazione: Sottocutanea
Durata: 48 settimane (endpoint primario del grasso epatico valutato a 24 settimane)

Effetti misurati: Riduzione relativa del grasso epatico a 24 settimane: placebo +0,3%; 1 mg -42,9%; 4 mg -57,0%; 8 mg -81,4%; 12 mg -82,4%. Normalizzazione del grasso epatico a <5% a 24 settimane: 0% placebo, 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg). Variazione del peso a 48 settimane: placebo -0,1%; 1 mg -8,6%; 4 mg -16,3%; 8 mg -23,8%; 12 mg -25,9%.

Effetti collaterali: Eventi gastrointestinali transitori, generalmente da lievi a moderati, sono stati gli eventi avversi più frequenti, più comuni nei gruppi a 8 mg e 12 mg. Le frequenze per singolo evento (nausea, diarrea, vomito) non sono state dettagliate separatamente nel testo accessibile.

Fonti: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Quanto sono solidi i dati

Riassunto onesto: uno studio qui è condotto su topi (Marathe 2025, effetti su tumore e peso) e tre sono studi clinici umani di fase 2 (obesità, diabete di tipo 2, sottostudio MASLD). I risultati sul cancro nei topi sono soltanto segnali preclinici precoci e non dovrebbero essere trasferiti agli esseri umani. I tre studi umani sono randomizzati e controllati con placebo, ma sono tutti di fase 2 (stadio intermedio), sponsorizzati dall'industria e redatti in gran parte da dipendenti di Eli Lilly e da ricercatori finanziati da Lilly, quindi va presupposto un bias da sponsorizzazione. Conversioni di dose: lo studio sull'obesità (peso basale medio 107,73 kg, verificato da ClinicalTrials.gov NCT04881760) e il sottostudio MASLD (peso basale medio 110,2 kg, verificato dal testo completo pubblicato) hanno fornito valori mg/kg affidabili. Il peso corporeo basale medio riportato dallo studio sul diabete di tipo 2 non era accessibile in nessuna fonte che ho potuto raggiungere (l'abstract e le tabelle basali di ClinicalTrials.gov riportano l'idoneità in base a HbA1c e BMI ma non il peso in kg), quindi i suoi valori mg/kg sono esplicitamente una stima che assume circa 95 kg, non la media riportata nell'articolo; trattarli come approssimativi. Lo studio di fase 1 originariamente suggerito (Coskun 2022, PMID 35985340) è stato verificato per titolo/autori/rivista/anno, ma il suo abstract indicizzato non conteneva dati granulari per dose e per effetto collaterale e il testo completo era a pagamento, quindi l'ho scartato a favore dei tre studi di fase 2 ancorati al peso per evitare di riportare numeri non verificati. Importante: non esiste un protocollo di dosaggio umano consolidato per il retatrutide per alcun impiego; è un farmaco sperimentale non approvato da EMA o FDA e le dosi settimanali in mg sopra indicate sono dosi di ricerca definite negli studi, non un regime raccomandato. Tutti gli effetti misurati sono risultati di studio, non promesse di beneficio; gli effetti collaterali gastrointestinali erano costantemente correlati alla dose nei vari studi umani.