Thymalin - Riferimento agli studi

Che cos'è

La timalina è un estratto polipeptidico isolato dalla ghiandola del timo di vitello, usato nell'ex URSS e in Russia dagli anni '70 come immunomodulatore iniettabile (un regolatore del sistema immunitario). Viene studiata per ripristinare il numero e la funzione dei linfociti T nelle persone anziane, nelle infezioni respiratorie acute compreso il COVID-19 grave, e come "geroprotettore" (agente anti-invecchiamento) inteso a ridurre le malattie e la mortalità legate all'età.

Come è stato usato negli studi

Modello: Uomo, anziani ospedalizzati con COVID-19 grave (età media ~60-62 anni)
Studiato per: Polmonite grave da COVID-19 con linfopenia e marcatori infiammatori elevati
Dose: 10 mg per day (absolute). Body weight was NOT reported in this trial, so a mg/kg figure cannot be derived from the trial's own data; for a typical ~75 kg adult this would be roughly 0.13 mg/kg/day, but that 75 kg is an external assumption, not a reported trial weight.
Schema posologico: Una volta al giorno, aggiunta alla terapia standard
Via di somministrazione: Intramuscolare
Durata: 5 giorni

Effetti misurati: Gruppo timalina (n=42) vs controllo con terapia standard (n=50): l'IL-6 è scesa di 5,5 volte vs 1,41 volte nei controlli (p<=0,01); la proteina C-reattiva è scesa di 9,7 volte vs 1,7 volte; il D-dimero è sceso di 5,7 volte vs 2,1 volte; i linfociti T sono aumentati del 63,8% e i linfociti totali ~55% nel gruppo timalina. Non si sono verificati decessi in nessuno dei due gruppi. In singolo cieco, randomizzato ma piccolo e monocentrico (Chita/San Pietroburgo, Russia).

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Khavinson VK, Kuznik BI, Trofimova SV, et al. Results and Prospects of Using Activator of Hematopoietic Stem Cell Differentiation in Complex Therapy for Patients with COVID-19. Stem Cell Rev Rep. 2021;17(1):285-290.

Modello: Uomo, 266 persone della comunità/anziane di età superiore ai 60 anni (coorte controllata, non randomizzata)
Studiato per: Declino legato all'età / geroprotezione (funzione cardiovascolare, immunitaria, endocrina, del sistema nervoso e mortalità)
Dose: Per-dose amount is NOT stated in the published abstract; the documented standard clinical thymalin regimen is 10 mg per course-day (absolute). Body weight was not reported, so no validated mg/kg can be given; at an assumed ~70 kg this 10 mg would be about 0.14 mg/kg, but the trial reported neither the dose nor the weight in its abstract.
Schema posologico: Cicli intermittenti somministrati solo durante i primi 2-3 anni di un follow-up di 6-8 anni; comunemente citati come cicli di 10 giorni ripetuti all'incirca ogni 6 mesi
Via di somministrazione: Intramuscolare (bioregolatore timico iniettabile)
Durata: 6-8 anni di osservazione; peptide somministrato nei primi 2-3 anni

Effetti misurati: Riportata un'incidenza di malattie respiratorie acute inferiore di 2,0-2,4 volte e una riduzione di cardiopatia ischemica, ipertensione, osteoartrosi e osteoporosi rispetto al controllo. La mortalità nel periodo di osservazione è stata riportata inferiore di 2,0-2,1 volte nel gruppo trattato con timalina, e inferiore di 2,5 volte con timalina+epitalamina combinate; un sottogruppo trattato con timalina+epitalamina annualmente per 6 anni ha avuto una mortalità inferiore di 4,1 volte. Si tratta di affermazioni in aperto, a gruppo singolo e degli stessi autori, senza cecità né rendicontazione statistica moderna.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Khavinson VKh, Morozov VG. [Geroprotective effect of thymalin and epithalamin]. Adv Gerontol. 2002;10:74-84. [Russian]

Modello: Ratto (maschi albini non consanguinei) con sarcoma 45 trapiantato
Studiato per: Effetto antitumorale / risposta del timo con dosaggio da 'terapia di attivazione'
Dose: Reported only qualitatively as 'doses lower than the therapeutic dose,' modulated across the course. The exact mg/kg is NOT stated in the accessible record (full text paywalled), so no verified per-kg figure can be given.
Schema posologico: Cicli ripetuti con modulazione della dose secondo uno schema di 'terapia di attivazione'
Via di somministrazione: Somministrazione in vivo nei ratti (via non specificata nell'abstract accessibile)
Durata: Ciclo di trattamento (durata esatta non indicata nell'abstract)

Effetti misurati: Arresto e regressione della crescita tumorale in più della metà degli animali; nei restanti animali la crescita tumorale è stata soppressa del 78%. L'istologia ha mostrato un aumento dell'attività linfoproliferativa e un maggior numero di basofili tissutali e plasmociti nei lobuli del timo. Piccolo studio animale monoistituzionale; l'abstract non fornisce dimensioni dei gruppi né statistiche.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Zhukova GV, Schikhlyarova AI, Barteneva TA, et al. Effect of Thymalin on the Tumor and Thymus under Conditions of Activation Therapy In Vivo. Bull Exp Biol Med. 2018;165(1):80-83.

Modello: Coltura cellulare (in vitro), cellule staminali ematopoietiche umane (HSC)
Studiato per: Studio di meccanismo: se la timalina spinga la differenziazione delle HSC verso linfociti T maturi
Dose: In vitro molar/mass concentration of thymalin was NOT recoverable from the accessible English record (Russian source paywalled), so the exposure concentration cannot be reported with confidence and should not be invented.
Schema posologico: Aggiunta alla coltura di HSC (singola esposizione in vitro)
Via di somministrazione: In vitro (aggiunta al terreno di coltura)
Durata: Incubazione in vitro (durata non indicata nel record accessibile)

Effetti misurati: La timalina ha ridotto il marcatore delle cellule staminali CD44 e il marcatore intermedio CD117 di circa 2-3 volte e ha aumentato il marcatore dei linfociti T maturi CD28 di circa 6,8 volte, interpretato come la timalina che spinge le cellule CD117+ verso cellule T mature CD28+. Meccanicistico, indiretto (solo espressione di marcatori), senza alcuna lettura funzionale dei linfociti T.

Effetti collaterali: Nessun evento avverso riportato in questo studio

Fonti: Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM, et al. Thymalin: Activation of Differentiation of Human Hematopoietic Stem Cells. Bull Exp Biol Med. 2020;170(1):118-122.

Quanto sono solidi i dati

La base di evidenze per la timalina è debole, datata e quasi interamente russa, dominata da un unico gruppo di ricerca (Khavinson e colleghi presso l'Istituto di Bioregolazione e Gerontologia di San Pietroburgo) e dai loro collaboratori. Quasi tutta non soddisferebbe gli standard moderni degli studi clinici occidentali. Dati sull'uomo: Lo studio sull'uomo più solido (PMID 33575961, COVID-19) è piccolo (42 con timalina contro 50 controlli), monocentrico, solo in singolo cieco, e riporta gli esiti per lo più come "variazioni di multiplo" anziché come valori assoluti con intervalli di confidenza; soprattutto, non si sono verificati decessi in ENTRAMBI i bracci, quindi l'affermazione tanto citata di "mortalità dimezzata" proviene da un articolo separato, correlato e non indicizzato su PubMed (Adv Gerontol 2021, PMC8654498) con dimensioni di gruppo diverse (36 contro 44) e un ciclo di 10 giorni, non dall'articolo indicizzato su PubMed citato qui. La coorte geroprotettiva (PMID 12577695 e il suo articolo gemello PMID 14523363, la stessa coorte di 266 persone pubblicata due volte) non è randomizzata, è in aperto, vecchia di decenni, redatta dagli sviluppatori, e non riporta cecità, né la dose per protocollo nell'abstract, né statistiche moderne; le sue drammatiche riduzioni della mortalità di 2-4 volte dovrebbero essere considerate affermazioni degli autori a bassa attendibilità, non un fatto accertato. Attendibilità della dose: i mg/kg non possono essere indicati onestamente per gli studi sull'uomo perché nessuno ha riportato il peso corporeo dei pazienti; la dose nell'uomo è di 10 mg al giorno IM in valore assoluto e qualsiasi valore per kg qui è segnalato come un'ipotesi esterna, non come dato dello studio. Gli studi sull'animale (PMID 29797130) e in vitro (PMID 33237528) non forniscono una concentrazione per kg o molare recuperabile nelle fonti accessibili, quindi quei campi della dose sono lasciati deliberatamente come "non riportato/non recuperabile" anziché inventati. Animale/in vitro: Lo studio sul sarcoma nel ratto e lo studio sulle HSC sono piccoli, meccanicistici, a gruppo singolo e provenienti dalla stessa rete di autori; lo studio in vitro misura solo l'espressione dei marcatori di superficie, non la reale funzione immunitaria. Non esiste alcuno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni, indipendente, multicentrico e in doppio cieco sulla timalina nella letteratura occidentale indicizzata. Non è stato trovato alcuno studio formalmente negativo/nullo, ma l'assenza di replica indipendente e lo schema di pubblicazione da parte degli sviluppatori sono di per sé importanti motivi di preoccupazione sull'attendibilità. La timalina non è un farmaco approvato nell'UE/USA; gli esiti sopra riportati sono risultati di ricerca, non garanzie terapeutiche.