AOD-9604 is een synthetisch peptide gebaseerd op de C-terminale regio van humaan groeihormoon (residuen 177-191) met een toegevoegd N-terminaal tyrosine, in totaal 16 aminozuren. Het werd in de jaren negentig ontwikkeld aan de Monash University om de lipolytische eigenschappen van hGH te isoleren zonder de groeigerelateerde en diabetogene effecten van het volledige hormoon.

Wat is de aminozuursequentie van AOD-9604?

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, met een intramoleculaire disulfidebrug aanwezig tussen de twee cysteïneresiduen.

Waarom verhoogt AOD-9604 IGF-1 niet zoals hGH?

In de gerapporteerde in-vitro- en diermodellen vertoonde AOD-9604 geen binding aan de groeihormoonreceptor en geen receptorafhankelijke proliferatie, en de klinische onderzoeken rapporteerden geen significant IGF-1-verschil. De FDA merkt op dat het moleculaire doelwit en het mechanisme onbekend blijven, dus de afwezigheid van insulineresistentie- of weefselgroei-effecten moet worden gelezen als modelspecifieke waarnemingen, niet als een bewezen algemene eigenschap.

Wat vonden de klinische onderzoeken?

De ontwikkeling door Metabolic Pharmaceuticals omvatte gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Een fase 2-onderzoek van 12 weken rapporteerde een groter gemiddeld gewichtsverlies dan placebo, maar de grotere OPTIONS-studie van 24 weken (536 deelnemers) liet bij de geteste doseringen geen statistisch significant gewichtsverlies ten opzichte van placebo zien, en de ontwikkeling als obesitastherapeuticum werd rond 2007 gestaakt. Dit zijn klinische bevindingen uit het verleden, geen doseringsaanbeveling.

Hoe veilig was AOD-9604 in de onderzoeken?

In de door de sponsor gefinancierde gecontroleerde onderzoeken (ongeveer 893 proefpersonen, orale of intraveneuze toedieningswegen) was het gerapporteerde bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met placebo, zonder gerapporteerde statistisch significante verschillen in orale glucosetolerantie of IGF-1; insulineresistentie werd niet rechtstreeks uitgesloten. De FDA beschouwt de gegevens als beperkt, wijst op onduidelijke causaliteit voor sommige ernstige gebeurtenissen en op mogelijke immunogeniciteit, en merkt op dat er geen gegevens over subcutane of transdermale blootstelling bij de mens zijn. Veiligheid in een onderzoekssetting is geen goedkeuring voor gebruik bij de mens.

Hoe verschilt AOD-9604 van volledig hGH?

AOD-9604 is een C-terminaal fragment van 16 aminozuren, terwijl hGH een hormoon van 191 aminozuren is. In de gerapporteerde modellen bond of activeerde AOD-9604 de groeihormoonreceptor niet en werd het geassocieerd met lipolyse maar niet met een IGF-1-verhoging. Deze bevindingen motiveerden het onderzoek ervan als sonde voor het vetmetabolisme, hoewel de FDA opmerkt dat het moleculaire doelwit onbekend is, zodat routescheiding niet mag worden aangenomen.

Wat is bekend over AOD-9604 in kraakbeenonderzoek?

In een preklinisch collagenase-geïnduceerd konijnenmodel voor artrose werd intra-articulair AOD-9604 geassocieerd met een verbeterde kraakbeenregeneratie ten opzichte van met zoutoplossing behandelde controles, en een combinatie met hyaluronzuur presteerde beter dan elk afzonderlijk (Kwon en Park, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Dit is preklinisch; gecontroleerde kraakbeenonderzoeken bij mensen ontbreken.

Welke onderzoeksdoseringen komen in de literatuur voor?

In het fase 2-obesitasonderzoek van 12 weken werden orale doseringen van 1, 5, 10, 20 en 30 mg per dag getest, en in de grotere OPTIONS-studie 0,25, 0,5 en 1 mg per dag; geen van beide liet overtuigende werkzaamheid zien bij de geteste doseringen. Er bestaat geen goedgekeurd protocol voor klinisch gebruik, en door de gemeenschap zelf gerapporteerde injectiecijfers zijn niet gevalideerd en vormen geen aanbeveling.

Hoe moet ik de zuiverheid en identiteit van AOD-9604 controleren?

Er bestaat geen enkel garantiegetal. Vraag om het batchspecifieke analysecertificaat en controleer het HPLC-zuiverheidsresultaat, het MS-identiteitsresultaat en de vermelde testomvang voor die batch op onze /coa-pagina. HPLC-piekoppervlaktezuiverheid alleen stelt geen identiteit, gehalte of onzuiverheidsstatus vast.

Hoe wordt AOD-9604 bewaard?

De bewaarcondities moeten de batchspecifieke gevalideerde stabiliteitsdocumentatie volgen in plaats van een vaste regel.

Is er bewijs bij de mens dat AOD-9604 gewichtsverlies veroorzaakt?

Niet overtuigend. Het onderzoek van 12 weken suggereerde een verschil ten opzichte van placebo, maar de grotere OPTIONS-studie vond bij de geteste doseringen geen statistisch significant gewichtsverlies en het obesitasprogramma werd gestaakt. De onderzoeken karakteriseerden veiligheidssignalen in plaats van klinische werkzaamheid vast te stellen.

Hoe kan ik de kwaliteit van AOD-9604 vóór aankoop verifiëren?

Vraag om het batchspecifieke analysecertificaat en bevestig dat de HPLC-zuiverheid, de MS-identiteit en het batchnummer overeenkomen met de ontvangen flacon. Onafhankelijke tests door derden (voor onze batches Janoshik) zijn informatiever dan een algemene bewering.

Is AOD-9604 legaal te kopen?

AOD-9604 heeft geen EU-handelsvergunning als geneesmiddel, en de WADA S2-vermelding is van belang in de sportcontext. Een label voor onderzoeksgebruik vestigt op zichzelf geen rechtmatige verkoop: classificatie en legaliteit hangen af van presentatie, beoogd gebruik en nationale wetgeving en verschillen per rechtsgebied, en het is niet bedoeld voor gebruik bij de mens. Bevestig de situatie bij de relevante nationale autoriteit en win gekwalificeerd advies in.

AOD-9604: Wat onderzoekers moeten weten over dit hGH-fragment

Q: Welk mechanisme wordt beschreven voor het lipolytische effect?

Een vroege hypothese uit een muizenmodel koppelde de chronische effecten aan beta-3 adrenerge signalering. Heffernan et al. (2001, Endocrinology, PMID 11713213) rapporteerden dat bij beta-3-knock-outmuizen het chronische lipolytische effect ontbrak, terwijl het acute energieverbruik en de vetoxidatie aanhielden, en concludeerden dat de werking niet rechtstreeks via beta-3-receptoren werd gemedieerd. De FDA stelt dat het moleculaire doelwit en het mechanisme onbekend blijven, dus dit zijn bevindingen uit diermodellen, geen feiten over de mens.

Q: Wat is de regelgevende status van AOD-9604?

AOD-9604 heeft geen EU-handelsvergunning als geneesmiddel. Een bedrijf verkreeg een zelf-bevestigde GRAS-beoordeling (Generally Recognized As Safe) voor het middel als voedingsingrediënt; de FDA heeft geen GRAS-bepaling gedaan en het staat niet in de FDA GRAS-notitie-inventaris. GRAS is hoe dan ook een voedselveiligheidsclassificatie, geen therapeutische goedkeuring. Het is uitsluitend bedoeld voor onderzoeksdoeleinden, niet voor gebruik bij de mens.

AOD-9604 is een synthetisch peptide afgeleid van de aminozuren 177-191 van humaan groeihormoon (hGH). De naam staat voor "Anti-Obesity Drug 9604". Het werd in de jaren negentig ontwikkeld aan de Monash University in Melbourne met als doel de lipolytische effecten van hGH te isoleren zonder de groeigerelateerde en diabetogene bijwerkingen van het volledige hormoon uit te lokken.

AOD-9604metabolic

Gemodificeerd hGH-fragment (177-191) onderzocht voor vetmetabolisme en lipolyse-onderzoek. Interageert met beta-3 adrenerge receptoren zonder groeibevorderende effecten.

Structuur en herkomst

De aminozuursequentie van AOD-9604 is:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

AOD-9604 bestaat uit 16 aminozuren: residuen 177-191 uit de C-terminale regio van hGH, plus een tyrosineresidu aan de N-terminus voor stabilisatie. De disulfidebrug tussen de twee cysteïneresiduen (posities 7 en 14) is nodig voor de biologische activiteit.

Wat van belang is, is wat het fragment mist: bindingsplaats 2 van de hGH-receptor ontbreekt in AOD-9604. Dit betekent dat het peptide niet kan dimeriseren en de receptor niet kan activeren zoals volledig hGH dat doet. Deze structurele eigenschap verklaart waarom AOD-9604 IGF-1 niet verhoogt, geen insulineresistentie veroorzaakt en geen weefselgroei bevordert.

Werkingsmechanisme

Het lipolytische effect van AOD-9604 verloopt via beta-3 adrenerge receptoren op adipocyten. De signaalcascade leidt tot verhoogde intracellulaire cAMP-niveaus, die op hun beurt de vetafbraak (lipolyse) stimuleren en de vorming van nieuw vet (lipogenese) remmen.

Bij beta-3-receptor-knock-outmuizen ontbrak het chronische lipolytische effect, terwijl het acute energieverbruik en de vetoxidatie aanhielden, en de auteurs concludeerden dat de werking niet rechtstreeks via beta-3-receptoren werd gemedieerd (Heffernan et al., 2001, Endocrinology, PMID 11713213). Het precieze moleculaire mechanisme blijft onbekend.

Selectieve werking

AOD-9604 werd ontworpen om de vetmetaboliserende eigenschappen van hGH te isoleren. In de gerapporteerde onderzoeken had het geen significant effect op de bloedglucose, de insulinegevoeligheid of de IGF-1-niveaus; bredere conclusies over deze effecten zijn modelspecifiek.

Klinische onderzoeken

De klinische ontwikkeling van AOD-9604 werd aangestuurd door Metabolic Pharmaceuticals (Australië). In totaal werden zes gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd.

Fase II-onderzoek (12 weken)

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 12 weken verloren proefpersonen die 1 mg/dag AOD-9604 kregen gemiddeld 2,6 kg lichaamsgewicht, tegenover 0,8 kg in de placebogroep. Ook werd een verbetering van het cholesterolprofiel waargenomen. Het veiligheidsprofiel was onopvallend.

Fase IIb-onderzoek (24 weken, OPTIONS-studie)

De grotere OPTIONS-studie omvatte 536 obese proefpersonen en testte lagere doseringen dan het fase II-onderzoek. Het resultaat: bij de gekozen doseringen kon geen statistisch significant gewichtsverlies ten opzichte van placebo worden aangetoond. Metabolic Pharmaceuticals staakte in 2007 de ontwikkeling als obesitastherapeuticum.

De onderzoeksresultaten interpreteren

De klinische gegevens laten een duidelijk patroon zien: AOD-9604 werd in de onderzoeken goed verdragen (ongeveer 893 proefpersonen verspreid over zes gecontroleerde onderzoeken), maar de werkzaamheid als oraal obesitasgeneesmiddel bij de geteste doseringen was niet overtuigend. Dit betekent niet dat het peptide biologisch inactief is, maar eerder dat de gekozen toedieningsmethode en dosering onvoldoende waren voor klinische goedkeuring.

Veiligheidsprofiel

De veiligheidsgegevens voor AOD-9604 zijn ongewoon uitgebreid voor een onderzoekspeptide. Over alle zes klinische onderzoeken (fase I, IIa en IIb) met ongeveer 893 proefpersonen werd het volgende gerapporteerd:

Geen veranderingen in nuchtere glucose of glucosetolerantie
Geen invloed op de insulinegevoeligheid
Geen verhoging van IGF-1
Geen onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-as
Geen effecten op de schildklierfunctie of de voortplantingshormonen
Bijwerkingenprofiel niet te onderscheiden van placebo (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)

GRAS-status

Een bedrijf verkreeg een zelf-bevestigde GRAS-beoordeling (Generally Recognized As Safe) voor AOD-9604 als voedingsingrediënt; de Amerikaanse FDA heeft geen GRAS-bepaling gedaan en het staat niet in de FDA GRAS-notitie-inventaris. Belangrijk: GRAS betekent geen therapeutische goedkeuring, het is uitsluitend een voedselveiligheidsclassificatie.

Interesse in kraakbeenherstel

AOD-9604 is besproken in de context van formuleringen voor kraakbeenherstel, op basis van preklinische gegevens over kraakbeenregeneratie samen met het veiligheidsprofiel uit de onderzoeken. Dit is geen handelsvergunning als geneesmiddel.

WADA-status

AOD-9604 staat op de verbodslijst van het Wereldantidopingagentschap (WADA) onder de categorie "Peptidehormonen, groeifactoren, verwante stoffen en mimetica" (klasse S2). Dit is relevant voor onderzoekers die werken in de context van sportgeneeskunde of inspanningsfysiologie.

AOD-9604 vs. volledig hGH

Eigenschap	AOD-9604	hGH (volledige lengte)
Structuur	16 aminozuren (C-terminaal fragment)	191 aminozuren
Lipolyse	Ja (via beta-3-receptoren)	Ja
IGF-1-verhoging	Nee	Ja
Insulineresistentie	Nee	Ja (diabetogeen effect)
Weefselgroei	Nee	Ja
Receptordimerisatie	Nee (bindingsplaats 2 ontbreekt)	Ja

Structuur

AOD-9604: 16 aminozuren (C-terminaal fragment)
hGH (volledige lengte): 191 aminozuren

Lipolyse

AOD-9604: Ja (via beta-3-receptoren)
hGH (volledige lengte): Ja

IGF-1-verhoging

AOD-9604: Nee
hGH (volledige lengte): Ja

Insulineresistentie

AOD-9604: Nee
hGH (volledige lengte): Ja (diabetogeen effect)

Weefselgroei

AOD-9604: Nee
hGH (volledige lengte): Ja

Receptordimerisatie

AOD-9604: Nee (bindingsplaats 2 ontbreekt)
hGH (volledige lengte): Ja

Het belangrijkste verschil: AOD-9604 scheidt het lipolytische effect van de overige werkingen van hGH. Voor onderzoeksdoeleinden is dit relevant omdat het het bestuderen van vetmetabolismeroutes mogelijk maakt zonder de verstorende effecten van groei en glucosemetabolisme.

Kraakbeenonderzoek

Een minder bekend onderzoeksgebied voor AOD-9604 is kraakbeenregeneratie. In een konijnenmodel voor artrose (collagenase-geïnduceerd) liet intra-articulaire injectie van AOD-9604 een verbeterde kraakbeenregeneratie zien in vergelijking met onbehandelde controles (Annu Clin Lab Sci, 2015).

De combinatie van AOD-9604 met hyaluronzuur (HA) leverde in dit model betere uitkomsten op dan elk van beide stoffen afzonderlijk. De auteurs suggereren een synergetisch effect: HA beschermt chondrocyten terwijl AOD-9604 de productie van proteoglycanen en collageen in kraakbeencellen stimuleert.

Mechanistisch suggereren de gegevens dat AOD-9604 ontwikkelingscascades nabootst die leiden tot het herstel van gewrichtskraakbeenstructuren. Of dit effect zich vertaalt naar menselijke gewrichten is het onderwerp van lopend onderzoek.

Status van het kraakbeenonderzoek

Het kraakbeenonderzoek naar AOD-9604 bevindt zich in de preklinische fase. De resultaten zijn veelbelovend, maar gecontroleerde onderzoeken bij mensen ontbreken. AOD-9604 heeft geen TGA-handelsvergunning als geneesmiddel en staat niet in het Australische Register of Therapeutic Goods.

Kwaliteit en herkomst

Zuiverheidstesten

Controleer bij AOD-9604 van onderzoekskwaliteit de batchspecifieke HPLC-zuiverheid en MS-identiteit op het actuele analysecertificaat (/coa) in plaats van te vertrouwen op een vast getal. Bij PeptidesDirect wordt elke batch onafhankelijk getest door Janoshik Analytical.

Een volledig analysecertificaat (COA) voor AOD-9604 moet het volgende omvatten: HPLC-zuiverheidsanalyse, massaspectrometrie ter bevestiging van de identiteit, peptidegehalte, restvocht en bepaling van de tegenionen.

Bewaring

Bewaar AOD-9604 als gelyofiliseerd poeder bij -20 °C. Houd het na reconstitutie gekoeld bij 2-8 °C en gebruik het binnen 2-4 weken.

EU-verzending: PeptidesDirect verzendt vanuit de EU. Voor leveringen binnen de EU geen douane- of invoerkosten, levering in 2-3 werkdagen met tracking.

Veelgestelde vragen

AOD-9604 bestellen

Onderzoekers die AOD-9604 inkopen moeten letten op onafhankelijke zuiverheidstests, EU-verzending en transparante analytische gegevens.