Onderzoek in gewone taal

Epitalon

Wat het is

Epitalon (ook gespeld als Epithalon, sequentie Ala-Glu-Asp-Gly, afgekort AEDG) is een synthetisch peptide van vier aminozuren, ontwikkeld door de groep van Vladimir Khavinson in Sint-Petersburg als het minimale actieve fragment van het pijnappelklierextract Epithalamine. Het is voornamelijk bestudeerd in door Russen geleide dier- en celexperimenten als kandidaat-geroprotector, waarbij is gerapporteerd dat het telomerase activeert in gekweekte menselijke cellen, de genexpressie verschuift, de levensduur van de langstlevende knaagdieren bescheiden verlengt en sommige tumorpercentages verlaagt.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Muis (vrouwelijke van Swiss afgeleide SHR-stam, 54 per groep), verouderingscohort
Onderzocht voor: Veroudering en spontane tumorincidentie (geroprotectie)
Dosis: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: 5 opeenvolgende dagen per maand
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: Vanaf 3 maanden leeftijd tot natuurlijke dood (ongeveer 2 jaar)

Gemeten effecten: Geen effect op de gemiddelde levensduur. De levensduur van de laatste 10% van de overlevenden nam toe met 13,3% (P<0,01) en de maximale levensduur met 12,3% ten opzichte van de controles. Geen verandering in de totale spontane tumorincidentie, maar de ontwikkeling van leukemie was 6,0 keer lager. De frequentie van chromosoomafwijkingen in beenmergcellen daalde met 17,1% (P<0,05). Het peptide vertraagde het leeftijdsgebonden verlies van de oestruscyclus. Geen effect op voedselinname of lichaamsgewicht.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in dit onderzoek; geen effect op lichaamsgewicht of voedselconsumptie, de auteurs beschreven langdurige toediening als veilig.

Bronnen: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Model: Rat (vrouwelijk, drie groepen onder verschillende lichtregimes)
Onderzocht voor: Levensduur en spontane tumorontwikkeling onder standaard-, natuurlijk en constant licht
Dosis: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: Eenmaal daags, 5 keer per week
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: Vanaf 4 maanden leeftijd tot dood

Gemeten effecten: Onder standaard licht/donker: geen verandering in levensduur (nulresultaat). Onder natuurlijk noordwest-Russisch licht: maximale levensduur verlengd met 95 dagen en de gemiddelde levensduur van de langstlevende 10% met 137 dagen; tumorontwikkeling significant geremd. Onder constant licht: maximale levensduur verlengd met slechts 24 dagen en het gemiddelde van de top 10% met 43 dagen, met een verwaarloosbaar effect op tumoren. Het voordeel was daarom beperkt tot een lichtconditie.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in dit onderzoek.

Bronnen: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Model: Rat (uitgekruiste mannelijke LIO, 80 dieren in 4 groepen), chemisch geinduceerde dikkedarmkanker
Onderzocht voor: Dikkedarmcarcinogenese geinduceerd door 1,2-dimethylhydrazine (DMH)
Dosis: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: 5 dagen per week (DMH gegeven als wekelijkse injecties)
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: Gedurende het hele experiment, of alleen na het carcinogeen, of alleen tijdens blootstelling aan het carcinogeen, afhankelijk van de groep

Gemeten effecten: Dikkedarmcarcinomen ontwikkelden zich bij 90-100% van de met DMH behandelde ratten in alle groepen. Het gemiddelde aantal dikkedarmtumoren per rat was 4,1 (zoutoplossingcontrole), 2,7 (Epitalon gedurende, significant), 3,7 (Epitalon na het carcinogeen, niet significant) en 2,9 (Epitalon tijdens het carcinogeen, significant). In de groep met behandeling gedurende waren de tumoren kleiner en waren de incidentie en multipliciteit in de opstijgende en afdalende dikke darm significant verminderd. Ook werd een trend naar minder rectale tumoren en remming van jejunale en ileale tumoren gerapporteerd.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in dit onderzoek.

Bronnen: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Model: Celkweek (in vitro), menselijke mesenchymale stamcellen uit tandvlees (hGMSCs)
Onderzocht voor: Neurogene differentiatie / genexpressie tijdens neurogenese
Dosis: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Dosering: Toegevoegd aan het kweekmedium
Toedieningsweg: in vitro
Duur: 1 week

Gemeten effecten: AEDG/Epitalon verhoogde de mRNA-expressie van de neurogene markers Nestin, GAP43, beta-Tubulin III en Doublecortin met 1,6 tot 1,8 keer, met overeenkomstige toenames op eiwitniveau via immunofluorescentie. Moleculaire modellering suggereerde dat het peptide bindt aan de linker-histonen H1/6 en H1/3 op specifieke DNA-interagerende plaatsen, voorgesteld als een epigenetisch mechanisme.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in dit onderzoek (in vitro; geen toxiciteitseindpunt).

Bronnen: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Model: Celkweek (in vitro), telomerase-negatieve menselijke foetale longfibroblasten
Onderzocht voor: Telomerase-activatie en telomeerlengte (cellulaire veroudering / Hayflick-limiet)
Dosis: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Dosering: Toegevoegd aan het kweekmedium gedurende de passages
Toedieningsweg: in vitro
Duur: Gedurende seriele passage (controles stopten met delen bij passage 34)

Gemeten effecten: Het toevoegen van Epithalon aan telomerase-negatieve menselijke foetale fibroblasten induceerde expressie van de katalytische subeenheid van telomerase, telomerase-enzymactiviteit en telomeerverlenging. In de bijbehorende vervolgstudie maakten met peptide behandelde cellen met opnieuw verlengde telomeren ongeveer 10 extra delingen (waarbij passage 44 werd bereikt tegenover 34 bij de controles) en bleven ze delen, door de auteurs beschreven als het overwinnen van de Hayflick-limiet.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in dit onderzoek (in vitro; geen toxiciteitseindpunt).

Bronnen: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Hoe solide zijn de gegevens

Het bewijs voor Epitalon is zwak en moet met voorzichtigheid worden gelezen. Het is bijna volledig preklinisch (knaagdier en celkweek) en gedomineerd door een enkele onderzoeksgroep rondom Vladimir Khavinson bij een instituut in Sint-Petersburg, waardoor onafhankelijke replicatie in westerse peer-reviewed tijdschriften schaars is. De meeste rapporten dateren uit het begin tot midden van de jaren 2000, zijn geen grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken, en verschillende staan niet in tijdschriften met hoge impact. De effecten op de levensduur bij dieren zijn reeel maar bescheiden en selectief: bij de SHR-muizen (PMID 14501183) was er GEEN effect op de gemiddelde levensduur en geen verandering in het totale aantal tumoren, alleen een effect op de langstlevende 10% en specifiek op leukemie. Het rattenonderzoek met lichtregime (PMID 18856211) is een eerlijk gemengd resultaat, dat in wezen GEEN voordeel voor de levensduur laat zien onder standaardlicht en alleen een voordeel onder een specifieke lichtconditie, wat erop wijst dat het effect voorwaardelijk is en niet robuust. De twee artikelen over telomerase in menselijke cellen (PMID 12937682 en de vervolgstudie) zijn uitsluitend in vitro, vermeldden de peptideconcentratie niet in hun samenvattingen, en verlenging van telomeren in een schaaltje toont geen enkel menselijk antiverouderingsvoordeel aan. Het neurogenese-onderzoek (PMID 32019204) is een net in-vitro-experiment, maar meet alleen marker-gen- en eiwitexpressie in stamcellen, geen klinische uitkomst. De dierdoses in deze artikelen werden per dier gegeven (microgram per muis of rat), niet per kilogram; de hier getoonde waarden per kg zijn benaderingen op basis van standaard laboratoriumlichaamsgewichten omdat de artikelen de gewichten van de dieren niet rapporteerden. Cruciaal is dat er weinig robuust menselijk onderzoeksbewijs voor Epitalon (het tetrapeptide) bestaat: de vaak aangehaalde menselijke "geroprotector"- en 12-jaars mortaliteitsgegevens komen van Epithalamine, het pijnappelklierEXTRACT, dat een ander preparaat is en niet mag worden gepresenteerd als bewijs voor het tetrapeptide. In deze onderzoeken werden geen ernstige bijwerkingen gerapporteerd, maar ze waren klein, met een enkele groep of kort, en niet ontworpen voor veiligheid. Er bestaat geen gevestigd, gevalideerd menselijk doseringsprotocol.

Bronnen

Studiegegevens, alleen voor onderzoek. Geen vastgesteld humaan protocol.