Onderzoek in gewone taal

GHK-Cu

Wat het is

GHK-Cu is het koper(II)-complex van het tripeptide glycyl-L-histidyl-L-lysine, een klein peptide dat van nature voorkomt in menselijk plasma, speeksel en urine en met de leeftijd afneemt. Het is voornamelijk bestudeerd in celkweek en bij dieren als een signaal dat de productie van collageen en groeifactoren door fibroblasten kan stimuleren, wondgenezing en angiogenese kan ondersteunen en oxidatieve-stress- en ontstekingsmarkers kan verminderen.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: In vitro, gekweekte menselijke huidfibroblasten (celkweek, geen lichaamsgewicht van toepassing)
Onderzocht voor: Collageensynthese / huidmatrix
Dosis: Molar, not per-kg (in vitro): stimulation began at 10^-12 to 10^-11 M and was maximal at 10^-9 M (1 nM) GHK-Cu in the culture medium
Dosering: Enkele concentratie toegevoegd aan kweekmedium over een doseringsbereik
Toedieningsweg: In vitro toevoeging aan celkweekmedium (geen systemische toedieningsweg)
Duur: Niet vermeld in de samenvatting

Gemeten effecten: Dosisafhankelijke toename van de collageensynthese door de fibroblasten; het effect was onafhankelijk van enige verandering in celaantal (het weerspiegelde dus meer biosynthetische activiteit per cel, niet meer cellen). De samenvatting rapporteert geen exact percentage of vouwtoename voor de omvang.

Bijwerkingen: Geen ongewenste voorvallen gerapporteerd in deze studie (in vitro)

Bronnen: Maquart FX et al., FEBS Lett 1988

Model: In vitro, primaire menselijke dermale fibroblasten van eerder bestraalde patienten versus normale fibroblasten (celkweek, geen lichaamsgewicht van toepassing)
Onderzocht voor: Herstel van fibroblasten na bestraling / expressie van groeifactoren
Dosis: Molar, not per-kg (in vitro): 1 x 10^-9 mol/L (1 nM) GHK-Cu in serum- and growth-factor-free medium
Dosering: Enkele concentratie van 1 nM in het kweekmedium
Toedieningsweg: In vitro toevoeging aan celkweekmedium (geen systemische toedieningsweg)
Duur: Niet vermeld in de samenvatting

Gemeten effecten: Behandelde bestraalde fibroblasten hadden snellere populatieverdubbelingstijden dan onbehandelde bestraalde controles en kwamen ongeveer overeen met de groeisnelheid van onbehandelde normale fibroblasten. Vroeg na blootstelling produceerden behandelde bestraalde cellen significant meer basic FGF (bFGF) en VEGF dan onbehandelde controles.

Bijwerkingen: Geen ongewenste voorvallen gerapporteerd in deze studie (in vitro)

Bronnen: Pollard JD et al., Arch Facial Plast Surg 2005

Model: Ex vivo menselijke huid van kadavers (stratum corneum, epidermis, gedermatomeerde huid) in doorstroom-diffusiecellen (geen lichaamsgewicht van toepassing)
Onderzocht voor: Topische huidpenetratie en retentie van koper uit GHK-Cu (vraagstuk over ontstekingsremmende afgifte)
Dosis: Topical percentage, not per-kg (ex vivo): 0.68% aqueous copper as the tripeptide (glycyl-L-histidyl-L-lysine cuprate diacetate) applied to 1 cm^2 of isolated skin
Dosering: Eenmalige topische toepassing op het huidoppervlak
Toedieningsweg: Topisch (in vitro transdermale diffusiecel)
Duur: 48 uur

Gemeten effecten: De permeabiliteitscoefficient door gedermatomeerde huid was 2,43 +/- 0,51 x 10^-4 cm/h; 136,2 +/- 17,5 ug/cm^2 koper penetreerde door 1 cm^2 over 48 h, en 82 +/- 8,1 ug/cm^2 koper werd in het weefsel vastgehouden als een depot. Toont aan dat koper uit GHK-Cu zowel doordringt in de huid als zich erin ophoopt.

Bijwerkingen: Geen ongewenste voorvallen gerapporteerd in deze studie (ex vivo menselijke huid)

Bronnen: Hostynek JJ et al., Inflamm Res 2010

Model: Muis (C57BL/6J) met door sigarettenrook geinduceerd emfyseem, plus menselijke A549-alveolaire cellen in vitro
Onderzocht voor: Door sigarettenrook geinduceerd longemfyseem en longontsteking / oxidatieve stress
Dosis: 0.2, 2 and 20 ug/g/day, i.e. 0.2, 2 and 20 mg/kg/day (ug/g equals mg/kg directly); highest dose 20 mg/kg
Dosering: Intraperitoneale injectie om de andere dag, gestart na aanvang van de rookblootstelling
Toedieningsweg: Intraperitoneaal (muis); toevoeging aan celkweek voor de A549-arm
Duur: 12 weken blootstelling aan sigarettenrook

Gemeten effecten: GHK-Cu verminderde emfysemateuze veranderingen en herstelde de MMP-9/TIMP-1-balans, verlaagde de ontstekingscytokinen IL-1beta en TNF-alpha, verlaagde de oxidatieve markers MPO en MDA, en verhoogde de antioxidantmaten (T-AOC en GSH). Het onderdrukte NF-kB en verhoogde de Nrf2-antioxidantsignalering. In A549-cellen die werden blootgesteld aan sigarettenrookextract verminderde GHK-Cu de oxidatieve stress via opregulatie van Nrf2. De omvang per dosis wordt niet allemaal vermeld in de samenvatting.

Bijwerkingen: Geen ongewenste voorvallen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Zhang Q et al., Front Mol Biosci 2022

Model: Muis met brandwonden (thermisch), plus menselijke umbilicale veneuze endotheelcellen (HUVEC) in vitro
Onderzocht voor: Genezing van brandwonden / angiogenese (liposomale GHK-Cu-formulering)
Dosis: Not reported as mg/kg or molar in the abstract; GHK-Cu was delivered as nanoscale liposomes (GHK-Cu-liposomes), but no body-weight dose or culture concentration is stated
Dosering: Topische toepassing van de liposomale formulering op de wonden (frequentie niet vermeld in de samenvatting)
Toedieningsweg: Topisch (muizenwonden); toevoeging aan celkweek voor de HUVEC-arm
Duur: Wonden gevolgd tot genezing; genezing voltooid binnen 14 dagen na het letsel bij behandelde dieren

Gemeten effecten: GHK-Cu-liposomen verhoogden de HUVEC-proliferatie met ongeveer 33,1% en verhoogden de expressie van VEGF, FGF-2, CDK4 en CyclinD1. In het muizenmodel met brandwonden produceerde de liposomale vorm meer angiogenese dan vrij GHK-Cu, met hogere CD31- en Ki67-immunofluorescentie, en de wonden genazen tegen dag 14. Er worden geen sluitingspercentages van controle versus behandeld gegeven in de samenvatting.

Bijwerkingen: Geen ongewenste voorvallen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Wang X et al., Wound Repair Regen 2017

Model: Rat (Sprague-Dawley), rugzijdehuid bestraald en vervolgens chirurgische lap (model van bestraalde wond)
Onderzocht voor: Wondgenezing in bestraalde huidlappen (lapischemie, aantal bloedvaten, VEGF)
Dosis: Topical, not per-kg: GHK-Cu gel applied to the flap wound (gel concentration not stated as a per-kg dose); control group received aquaphilic ointment
Dosering: Topische toepassing tweemaal daags
Toedieningsweg: Topisch (gel)
Duur: 10 dagen behandeling (na bestraling en een herstelperiode van 28 dagen voordat de lap werd aangelegd)

Gemeten effecten: Negatief resultaat. De GHK-Cu-groep (n=13) had een significant GROTER gemiddeld ischemisch gebied dan de controles (n=10): 5,0 cm^2 vs 3,8 cm^2 (P=0,011), dus slechter op deze maat. Geen significant verschil in aantal bloedvaten (209,0 vs 207,4, P=0,973), luminaal vatoppervlak (525,7 vs 422,8 um^2, P=0,118) of VEGF-intensiteitsscore (0,34 vs 0,54, P=0,169). De auteurs concludeerden dat topische GHK-Cu in dit model geen voordeel liet zien voor lapischemie, vaten of VEGF.

Bijwerkingen: Geen specifieke ongewenste voorvallen gerapporteerd buiten het grotere ischemische gebied dat in de behandelde groep werd waargenomen

Bronnen: Parker NP et al., Otolaryngol Head Neck Surg 2013

Hoe solide zijn de gegevens

De bewijsbasis voor GHK-Cu is overweldigend preklinisch: celkweekwerk (in vitro), ex-vivo menselijke kadaverhuid en knaagdierstudies. Er zijn hier geen gecontroleerde humane doseringsstudies, en er bestaat geen vastgesteld humaan doseringsprotocol. Omdat de sterkste mechanistische gegevens in vitro zijn, worden de actieve concentraties gerapporteerd als molair (rond 1 nM, 10^-9 M) en zijn deze NIET om te zetten naar een humane dosis per kg; een in-vitro nanomolaire concentratie behandelen als een dosis op lichaamsgewicht zou onjuist zijn. De enige zuivere cijfers per kg komen uit een muizenstudie naar emfyseem (Zhang 2022: 0,2 / 2 / 20 mg/kg/dag intraperitoneaal, aangezien ug/g gelijk is aan mg/kg), wat een niet-huidindicatie is en een toedieningsweg die niemand cosmetisch gebruikt. Huid- en wondstudies gebruikten topische concentraties (bijvoorbeeld 0,68% koper ex vivo) in plaats van systemische doses, en een liposomale wondstudie (Wang 2017) rapporteerde helemaal geen gekwantificeerde dosis. Belangrijk is dat het bewijs niet uniform positief is: een rattenstudie met een bestraalde lap (Parker 2013) vond dat topische GHK-Cu geen voordeel opleverde en een significant groter ischemisch gebied dan de controle (5,0 vs 3,8 cm^2, P=0,011), dus claims over wondgenezing zijn niet consistent over alle modellen. Twee van de meest geciteerde overzichten (Pickart 2015, Pickart 2018) zijn narratieve reviews, mede geschreven door Loren Pickart, die commerciele/patentbelangen heeft in GHK-Cu-huidverzorging, wat een duidelijk belangenconflict is en betekent dat hun brede claims over genregulatie voorzichtig moeten worden gelezen in plaats van als vaststaand feit. Conclusie: GHK-Cu heeft plausibele, herhaaldelijk waargenomen in-vitro- en dierlijke effecten op collageen, groeifactoren, angiogenese en oxidatieve-stress-markers, maar humane werkzaamheid, veiligheid en dosering voor welke indicatie dan ook zijn niet vastgesteld, en ten minste een dierlijke wondstudie was negatief.

Bronnen

Studiegegevens, alleen voor onderzoek. Geen vastgesteld humaan protocol.