Onderzoek in gewone taal

Ipamorelin

Wat het is

Ipamoreline is een synthetisch pentapeptide (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) dat selectief de ghrelinereceptor (GHS-R1a) activeert om pulsatiele afgifte van groeihormoon (GH) uit de hypofyse te triggeren. Het wordt voornamelijk bestudeerd als selectief GH-secretagoog en werd bij mensen getest als ghrelinemimeticum om het herstel van de darm na darmchirurgie te versnellen.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Rat (verdoofd) en bewuste varkens; ook hypofysecellen van ratten in vitro
Onderzocht voor: Farmacologie van GH-afgifte en receptorselectiviteit (de fundamentele karakteriseringsstudie)
Dosis: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Dosering: Enkelvoudige intraveneuze bolusdoses over een dosis-responsbereik
Toedieningsweg: Intraveneus (in vivo); celkweek (in vitro)
Duur: Acute farmacologie met enkelvoudige dosis

Gemeten effecten: Dosisafhankelijke GH-afgifte. Bij ratten maximaal GH ongeveer 1545 ng/mL; bij varkens maximaal GH ongeveer 65 ng/mL. In vitro maximale GH-afgifte ongeveer 85 procent van de referentie. Zeer selectief: zelfs bij doses van meer dan 200 maal de GH-ED50 verhoogde ipamoreline ACTH of cortisol niet boven de GHRH-gestimuleerde niveaus, en veranderde het FSH, LH, prolactine of TSH niet, in tegenstelling tot GHRP-6 en GHRP-2

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie (selectiviteit was de belangrijkste bevinding: geen verhoging van ACTH/cortisol/prolactine)

Bronnen: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Model: Mens, volwassenen die een open of laparoscopische resectie van de dunne/dikke darm ondergaan
Onderzocht voor: Postoperatieve ileus (fase 2 proof-of-concept gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie); GROTENDEELS NEGATIEF
Dosis: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Dosering: Tweemaal daags
Toedieningsweg: Intraveneuze infusie
Duur: Postoperatieve dag 1 tot en met dag 7 of ontslag uit het ziekenhuis

Gemeten effecten: Behaalde het primaire eindpunt NIET. De mediane tijd vanaf de eerste dosis tot het verdragen van een gestandaardiseerde vaste maaltijd was 25.3 h met ipamoreline vs 32.6 h met placebo, p = 0.15 (niet statistisch significant). 117 ingeschreven, 114 in de veiligheids- en gemodificeerde intention-to-treat-analyses

Bijwerkingen: Behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij 87.5 procent van de ipamoreline-patienten vs 94.8 procent van placebo (geen overschot ten opzichte van placebo); misselijkheid en braken behoorden tot de genoteerde voorvallen

Bronnen: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Model: Rat, mannelijke Sprague-Dawley (preklinisch model van postoperatieve ileus)
Onderzocht voor: Postoperatieve ileus (het diermodel dat de latere humane studie ondersteunde)
Dosis: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Dosering: Enkelvoudige IV-bolus, of herhaalde toediening van vier doses per dag met intervallen van 3 uur gedurende 2 dagen
Toedieningsweg: Intraveneuze bolus
Duur: Enkelvoudige dosis, of 2 dagen voor herhaalde toediening (48 h monitoring)

Gemeten effecten: Een enkelvoudige dosis van 1 mg/kg verkortte de tijd tot de eerste stoelgang na laparotomie met intestinale manipulatie, zonder de totale ontlastingsproductie te veranderen. Herhaalde toediening (0.1 tot 1 mg/kg) verhoogde significant de cumulatieve productie van fecale pellets, de voedselinname en de toename van het lichaamsgewicht

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Model: Rat, vrouwelijke Wistar, 8 maanden oud
Onderzocht voor: Glucocorticoid-geinduceerd verlies van botvorming (osteoporosemodel)
Dosis: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Dosering: Driemaal daags
Toedieningsweg: Subcutane injectie
Duur: 3 maanden

Gemeten effecten: Co-behandeling met methylprednisolon (9 mg/kg/dag): toevoeging van ipamoreline verhoogde de periostale botvormingssnelheid ongeveer viervoudig ten opzichte van glucocorticoid alleen, en verbeterde de maximale tetanische spanning van de kuitspieren. Groepen van elk 8 ratten (controle, glucocorticoid, ipamoreline, combinatie)

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Model: Rat, vrouwelijke Wistar
Onderzocht voor: Of glucocorticoid (methylprednisolon) de door ipamoreline aangedreven GH-afgifte en katabolisme afzwakt
Dosis: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Dosering: Verdeeld over vier IV-injecties per dag
Toedieningsweg: Intraveneus
Duur: 8 tot 10 dagen

Gemeten effecten: Methylprednisolon (5.0 mg/kg) zwakte de acute plasma-GH-respons op ipamoreline of GHRH niet af. Bij toediening samen met methylprednisolon verminderde ipamoreline significant het glucocorticoid-geinduceerde verlies van lichaamsgewicht en verhoogde het de IGF-I-niveaus

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Hoe solide zijn de gegevens

Gemengd en scheef in de richting van dierdata. Het mechanistische en dosis-responsbewijs is solide maar grotendeels preklinisch: de fundamentele farmacologie (Raun 1998, PMID 9849822) is een nette studie bij rat en varken met ED50-waarden per kg en duidelijke selectiviteit (geen stijging van ACTH/cortisol/prolactine), maar het betreft een acute enkelvoudige dosis en is meer dan 25 jaar oud. De bot- (PMID 11735244), katabolisme/GH- (PMID 10629165) en chronische somatotroopstudies zijn allemaal kleine studies bij ratten uit een enkel laboratorium (groepen van ongeveer 8), meerdere afkomstig van dezelfde Deense groep (de ontwikkelaarslijn van Novo Nordisk), zodat ze een sponsor-naburig perspectief delen en niet onafhankelijk op grote schaal zijn gereproduceerd. Het belangrijkste humane gegevenspunt is NEGATIEF: de fase 2 RCT bij postoperatieve ileus (Beck 2014, PMID 25331030, 117 patienten) behaalde het primaire eindpunt NIET (tijd tot het verdragen van een vaste maaltijd 25.3 h vs 32.6 h, p = 0.15). De veiligheid in die humane studie was geruststellend (bijwerkingen niet hoger dan placebo), maar werkzaamheid werd niet aangetoond. Er zijn GEEN gepubliceerde langetermijnstudies bij mensen over veiligheid of werkzaamheid voor de spier-, bot-, anti-verouderings- of lichaamssamenstellingstoepassingen waarvoor ipamoreline populair wordt gepromoot; die marketing is een extrapolatie uit korte knaagdierstudies plus acute humane farmacologie van GH-secretie, niet uit gecontroleerde humane uitkomststudies. Doses: de dosis in de humane studie (0.03 mg/kg) is inherent per kg, en het lichaamsgewicht van de patienten werd niet gerapporteerd. De ED50-waarden bij rat/varken werden gepubliceerd in nmol/kg en hier omgerekend naar mg/kg met de molecuulmassa van ipamoreline 711.9; behandel de omgerekende cijfers als bij benadering.

Bronnen

Studiegegevens, alleen voor onderzoek. Geen vastgesteld humaan protocol.