LL-37

Gemeten effecten: MIC onder 10 microgram/mL tegen de genoemde pathogenen zelfs in 100 mM NaCl. De activiteit tegen MRSA, Proteus mirabilis en Candida albicans ging verloren bij 100 mM NaCl maar was aanwezig in medium met laag zoutgehalte; Burkholderia cepacia was volledig resistent. LL-37 permeabiliseerde zowel de buiten- als de binnenmembraan van E. coli ML-35p en bond E. coli O111:B4 LPS met hoge affiniteit en positieve cooperativiteit (Hill-coefficient 2,02). In het algemeen minder potent dan protegrine PG-1.

Bijwerkingen: Niet van toepassing (celvrije/bacteriele test); zoutafhankelijk verlies van activiteit genoemd als beperking

Bronnen: Turner J, et al. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(9):2206-14.

Gemeten effecten: MIC 25-100 microgram/mL en fungicide concentratie 50-200 microgram/mL over 10 stammen. In combinatie 1:1 met antifungale middelen gaf het 70% synergie met fluconazol en 100% synergie met zowel amfotericine B als caspofungine, zonder antagonisme. Opname van propidiumjodide en scanning-elektronenmicroscopie toonden membraanpermeabilisatie en oppervlakteverstoring; LL-37 verhoogde de activiteit van antioxidant-enzymen (oxidatieve stress) en arresteerde cellen in de S-fase.

Bijwerkingen: In dit onderzoek werd geen cytotoxiciteit op zoogdiercellen of hemolyse gemeten; de auteurs benoemen dit als een hiaat dat toekomstig werk vereist

Bronnen: Rather IA, et al. Antifungal Activity of Human Cathelicidin LL-37 by Triggering Oxidative Stress and Cell Cycle Arrest in Candida auris. J Fungi (Basel). 2022;8(2):204.

Gemeten effecten: In vitro activeerde LL-37 de migratie van HaCaT-keratinocyten met actineremodellering, verhoogde de tyrosinefosforylering van focale-adhesiekinase en paxilline, induceerde de transcriptiefactoren Snail/Slug, activeerde matrixmetalloproteinasen en betrok MAPK- en PI3K/Akt-signalering (via EGFR-transactivatie en FPRL-1-inductie). In vivo verbeterde adenovirale LL-37-transfer naar excisiewonden bij ob/ob-muizen de re-epithelialisatie en granulatieweefselvorming aanzienlijk ten opzichte van controle.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in dit onderzoek

Bronnen: Carretero M, et al. In vitro and in vivo wound healing-promoting activities of human cathelicidin LL-37. J Invest Dermatol. 2008;128(1):223-36.

Gemeten effecten: Onbehandelde geinfecteerde wonden bereikten 7,8 x 10^7 CFU/g. Gecombineerde topische plus intraperitoneale LL-37 verminderde de tellingen tot 6,9 x 10^2 CFU/g (significant t.o.v. onbehandeld en t.o.v. enkele toedieningsweg, p<0,05 tot p<0,001), dicht bij teicoplanine gecombineerd (3,0 x 10^2 CFU/g). Histologie van de gecombineerde-LL-37-groep toonde toegenomen re-epithelialisatie, granulatieweefsel, collageenorganisatie en angiogenese (VEGF-expressie en microvatdichtheid).

Bijwerkingen: Intraperitoneale LL-37 werd als veilig gerapporteerd zonder waargenomen toxische bijwerkingen

Bronnen: Simonetti O, et al. Efficacy of Cathelicidin LL-37 in an MRSA Wound Infection Mouse Model. Antibiotics (Basel). 2021;10(10):1210.

Gemeten effecten: De overleving op 7 dagen steeg van 6,7% (CLP-controle) naar 36,4% met LL-37 (p<0,05). Na 15 uur verlaagde LL-37 het serum IL-1beta (230 naar 49 pg/mL, p<0,001), serum IL-6 (92 naar 77 ng/mL, p<0,001) en serum TNF-alpha (521 naar 308 pg/mL, p<0,05), remde de caspase-1-activatie en de pyroptose van peritoneale macrofagen, en verminderde de bacteriele belasting in peritoneaalvocht (2,5 naar 0,7 x 10^9 CFU/mL, p<0,001) en bloed (4,2 naar 1,8 x 10^5 CFU/mL, p<0,05).

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in dit onderzoek

Bronnen: Hu Z, et al. Antimicrobial cathelicidin peptide LL-37 inhibits the pyroptosis of macrophages and improves the survival of polybacterial septic mice. Int Immunol. 2016;28(5):245-53.

Gemeten effecten: De genezingssnelheidsconstanten waren ongeveer 6 keer (0,5 mg/mL, p=0,003) en 3 keer (1,6 mg/mL, p=0,088) hoger dan placebo. Het gemiddelde ulcusoppervlak daalde met 68% (0,5 mg/mL) en 50% (1,6 mg/mL). De hoogste concentratie (3,2 mg/mL) toonde geen voordeel ten opzichte van placebo, consistent met de cytotoxiciteit van LL-37 bij hogere concentraties.

Bijwerkingen: Geen veiligheidsproblemen voor lokale of systemische bijwerkingen; de behandeling was veilig en goed verdragen

Bronnen: Gronberg A, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014;22(5):613-21.

Gemeten effecten: Negatief op de primaire analyse: geen significante verbetering van de genezing voor LL-37 ten opzichte van placebo in de volledige populatie. Een post-hocsubgroep van grote ulcera (ten minste 10 cm2) toonde significante verbetering in verschillende onderling samenhangende genezingsparameters, maar dit was niet het vooraf gespecificeerde eindpunt en vereist een gepowerd bevestigend onderzoek.

Bijwerkingen: Het studiegeneesmiddel werd goed verdragen en was veilig bij zowel 0,5 als 1,6 mg/mL

Bronnen: Mahlapuu M, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2021;29(6):938-950.