Onderzoek in gewone taal

Melanotan-2

Wat het is

Melanotan-2 (MT-2) is een synthetisch cyclisch analoog van het lichaamseigen alfa-melanocyt-stimulerend hormoon (alfa-MSH). Het bindt aan melanocortinereceptoren en werd voornamelijk voor drie dingen bestudeerd: het donkerder maken van de huid (pigmentatie), het opwekken van penisere erecties, en het verminderen van eetlust/voedselinname bij dieren. Het is geen goedgekeurd geneesmiddel, en de meeste humane gegevens komen uit zeer kleine vroege-fasestudies plus casusrapporten over schade.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Mens, 3 gezonde volwassen mannen
Onderzocht voor: Huidpigmentatie (bruining), Fase I veiligheid/dosisbepaling
Dosis: 0.01 mg/kg starting, escalated to 0.025-0.03 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Dosering: Eenmaal daags op weekdagen (maandag tot vrijdag), afgewisseld met fysiologisch-zout placebo
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 2 opeenvolgende weken dosering

Gemeten effecten: Twee van de drie proefpersonen ontwikkelden verhoogde pigmentatie in het gezicht, het bovenlichaam en de bil, gemeten met reflectie en visuele beoordeling een week na de behandeling. De auteurs stelden 0.025 mg/kg/dag voor vervolgstudies voor.

Bijwerkingen: Milde misselijkheid bij de meeste dosisniveaus (geen anti-emetica nodig), graad II slaperigheid en vermoeidheid bij een proefpersoon bij 0.03 mg/kg, plus een rek-en-geeuwcomplex met spontane penisere erecties die 1 tot 5 uur na de injectie aanhielden.

Bronnen: Dorr RT, et al. Life Sci. 1996 (Phase I pilot, MT-II pigmentation)

Model: Mens, 10 mannen met organische erectiele disfunctie
Onderzocht voor: Erectiele disfunctie / penisere erectie en seksueel verlangen
Dosis: 0.025 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Dosering: Twee actieve injecties en twee placebo-injecties per man, in gerandomiseerde volgorde (crossover)
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: Enkelvoudige-dosissessies met 6 uur RigiScan-monitoring per injectie

Gemeten effecten: Subjectief gerapporteerde erecties traden op na 12 van de 19 actieve injecties versus 1 van de 21 placebodoses. De gemiddelde rigiditeitsscore onder responders was 6.9 van de 10. De gemiddelde duur van tiprigiditeit boven 80 procent was 45.3 minuten met MT-2 versus 1.9 minuten met placebo (P = 0.047). Seksueel verlangen was significant hoger na het actieve middel.

Bijwerkingen: Misselijkheid en een rek-/geeuwreactie kwamen vaker voor met MT-2 dan met placebo; 4 van de 19 actieve injecties veroorzaakten ernstige misselijkheid.

Bronnen: Wessells H, et al. Urology. 2000 (MT-II, organic ED, crossover)

Model: Mens, 20 mannen met erectiele disfunctie (psychogeen en organisch)
Onderzocht voor: Erectiele disfunctie / penisere erectie en seksuele motivatie
Dosis: 0.025 mg/kg. Already reported per kilogram by the authors, so no weight conversion is needed.
Dosering: Actieve en placebodoses per man in gerandomiseerde volgorde (crossover)
Toedieningsweg: subcutaan (systemisch)
Duur: Enkelvoudige-dosissessies met 6 uur RigiScan-monitoring van de penisere rigiditeit

Gemeten effecten: Zonder enige seksuele stimulatie trad erectie op bij 17 van de 20 mannen. De gemiddelde tiprigiditeit bleef ongeveer 41 minuten boven 80 procent. Verhoogd seksueel verlangen werd gerapporteerd na 13 van de 19 (68 procent) MT-2-doses versus 4 van de 21 (19 procent) placebodoses (P < 0.01).

Bijwerkingen: Misselijkheid en geeuwen werden vaak gerapporteerd. Ernstige misselijkheid trad op bij ongeveer 12.9 procent van de proefpersonen bij de dosis van 0.025 mg/kg.

Bronnen: Wessells H, et al. Int J Impot Res. 2000 (MT-II, ED, RigiScan)

Model: Rat (Sprague-Dawley)
Onderzocht voor: Eetlust / voeding, plus drinken, lichaamstemperatuur en activiteit
Dosis: 0.05 to 500 ng TOTAL per injection, delivered directly into the brain (third ventricle). This is a central nanogram dose, NOT a per-kilogram body-weight dose, and cannot be converted to mg/kg.
Dosering: Enkele intracerebroventriculaire injecties per test, gegeven voor de nachtelijke voedingsperiode
Toedieningsweg: intracerebroventriculair (derde ventrikel)
Duur: Acuut, observatie gedurende de nacht per dosis

Gemeten effecten: Een lage centrale dosis (0.05 ng) verminderde de nachtelijke voedselinname zonder de lichaamstemperatuur, het drinken of de activiteit te veranderen. Hogere centrale doses (50 ng en hoger) verminderden de voeding maar verhoogden ook de lichaamstemperatuur en wijzigden het drinkgedrag, wat de auteurs als mogelijk niet-specifiek aanmerkten.

Bijwerkingen: Hyperthermie en verstoorde drinkpatronen bij de hogere centrale doses. Geen humane bewaking van bijwerkingen is van toepassing in dit diermodel.

Bronnen: Murphy B, et al. J Appl Physiol. 2000 (central MTII, feeding/temperature in rats)

Model: Mens, enkele casus (39-jarige man)
Onderzocht voor: Cosmetisch bruiningsgebruik dat leidt tot acute systemische toxiciteit (veiligheids-/schaderapport)
Dosis: 6 mg injected as a single dose, described as six times the recommended starting dose. Weight was not reported; at a typical 70 to 90 kg adult man this is roughly 0.07 to 0.09 mg/kg, but the actual body weight was not given, so treat this conversion as an estimate only.
Dosering: Enkele zelf toegediende injectie
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: Acute presentatie binnen ongeveer 2 uur, daarna ruwweg 3 dagen op de intensive care

Gemeten effecten: Sympathicomimetisch beeld: diffuse lichaamspijnen, zweten, angst, verhoogde bloeddruk (151/85 mmHg) en tachycardie (hartslag 130 tot 146 bpm), met mydriasis en tremor.

Bijwerkingen: Rhabdomyolyse (creatinekinase piekte op 17,773 IU/L), acuut nierletsel (creatinine 2.25 mg/dL), verhoogd troponine (0.23 ng/mL). Behandeld met benzodiazepinen, IV-vloeistoffen en natriumbicarbonaat; herstelde gedurende ongeveer 3 IC-dagen.

Bronnen: Nelson ME, et al. Clin Toxicol (Phila). 2012 (MT-II, rhabdomyolysis and AKI case)

Model: Mens, enkel casusrapport
Onderzocht voor: Huid-/moedervlekveranderingen na gebruik van melanotan II (veiligheids-/schaderapport)
Dosis: A single mono-dose injection of melanotan II; the exact milligram amount and body weight were not given in the abstract, so no mg/kg figure can be calculated.
Dosering: Enkele injectie
Toedieningsweg: injectie (toedieningsweg niet nader gespecificeerd dan injecteerbaar gebruik)
Duur: Effecten waargenomen binnen 24 uur

Gemeten effecten: Eruptieve (nieuw verschijnende) naevi en het donkerder worden van reeds bestaande naevi werden 24 uur na een injectie gezien.

Bijwerkingen: De naevi-veranderingen zelf vormen de bijwerking. Plotselinge eruptie en het donkerder worden van moedervlekken is zorgwekkend omdat het de bewaking op huidkanker bemoeilijkt.

Bronnen: Schulze F, et al. Eur J Dermatol. 2014 (eruptive/darkening naevi after single MT-II dose)

Hoe solide zijn de gegevens

Eerlijk beeld: de bewijsbasis voor Melanotan-2 is dun en oud. De enige humane werkzaamheidsgegevens komen uit minieme vroege-fasestudies die grotendeels werden uitgevoerd door dezelfde groep uit Arizona die meehielp het peptide te ontwikkelen (een duidelijke overweging van sponsoring/belangenverstrengeling): een Fase I-pigmentatiepilot met 3 mannen (PMID 8637402) en twee kleine crossover-studies naar erectiele disfunctie met 10 en 20 mannen (PMIDs 11018622, 11035391). Deze rapporteerden doses per kilogram rond 0.01 tot 0.03 mg/kg en lieten meetbare pigmentatie- en erectiesignalen zien, maar de aantallen zijn klein, kortdurend, en niet ontworpen om veiligheid vast te stellen. De gegevens over eetlust/voeding (PMID 10904062) komen van ratten en gebruikten centrale hersendoses (intracerebroventriculair) in nanogram die NIET vergelijkbaar zijn met een per kilogram geinjecteerde humane dosis, dus ze zeggen niets over humane dosering. Er is GEEN vastgesteld, gevalideerd humaan doseringsprotocol voor Melanotan-2; het is een niet-geregistreerde verbinding. De veiligheidskant wordt gedomineerd door casusrapporten over reele schade: systemische sympathicomimetische toxiciteit met rhabdomyolyse en acuut nierletsel na een dosis van 6 mg (PMID 23121206), plotselinge eruptie en donkerder worden van moedervlekken binnen 24 uur (PMID 24334249), en verschillende rapporten van melanoom en melanoom in situ in verband met gebruik (PMIDs 21564053, 22724573). Veelvoorkomende bijwerkingen zelfs bij studiedoses zijn misselijkheid (soms ernstig), gapen/rekken, spontane erecties, en veranderingen in bloeddruk/hartslag. Conclusie: zwak, gedateerd, humaan werkzaamheidsbewijs met kleine steekproeven, alleen dierlijke eetlustgegevens, geen bewezen veilig protocol, en gedocumenteerde ernstige schade. Dit is informatie uitsluitend voor onderzoek, geen medisch advies.

Bronnen

Studiegegevens, alleen voor onderzoek. Geen vastgesteld humaan protocol.