Retatrutide - Studiereferentie

Wat het is

Retatrutide (LY3437943) is een injecteerbaar peptide voor wekelijks gebruik, ontwikkeld door Eli Lilly, dat drie receptoren tegelijk activeert: de GIP-, GLP-1- en glucagonreceptoren (een "triple agonist"). In studies is het onderzocht op vermindering van het lichaamsgewicht bij obesitas, controle van de bloedsuikerspiegel bij type 2 diabetes, en vermindering van leververvetting bij metabole-disfunctie-geassocieerde steatotische leverziekte (MASLD).

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Muis (op C57BL/6 gebaseerde KPCY-pancreaskanker en Lewis-longcarcinoom, LLC, allograftmodellen)
Onderzocht voor: Met obesitas geassocieerde kankerprogressie (groei van pancreas- en longtumoren), plus effect op het lichaamsgewicht
Dosis: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Dosering: Om de andere dag, beginnend 14 dagen vóór injectie van de tumorcellen en daarna voortgezet; een aparte onttrekkingsgroep werd slechts 14 dagen behandeld
Toedieningsweg: Subcutaan
Duur: Ongeveer 2 weken voorbehandeling plus voortgezette dosering gedurende de tumorgroei (onttrekkingsarm: 14 dagen)

Gemeten effecten: Gerapporteerd werd een 14-voudige vermindering van het pancreas- (KPCY) tumorvolume en een 17-voudige vermindering van het long- (LLC) tumorvolume ten opzichte van vehikelcontroles. Het lichaamsgewicht daalde met ongeveer 38% van de uitgangswaarde in het pancreasmodel en ongeveer 41% in het longmodel, met een plateau na ongeveer 2 weken. Het antitumoreffect bleef naar verluidt bestaan na onttrekking van het geneesmiddel, ondanks gewichtstoename.

Bijwerkingen: In deze studie werden geen specifieke bijwerkingen gerapporteerd bij de behandelde muizen.

Bronnen: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Model: Mens, volwassenen met obesitas (BMI >=30, of 27 tot <30 met een gewichtsgerelateerde aandoening); n=338, 51,8% man
Onderzocht voor: Obesitas / gewichtsverlies
Dosis: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Dosering: Eenmaal per week, met dosisescalatie (sommige groepen begonnen met 2 mg of 4 mg)
Toedieningsweg: Subcutaan
Duur: 48 weken

Gemeten effecten: Gemiddelde gewichtsverandering na 48 weken: placebo -2,1%; 1 mg -8,7%; 4 mg -17,1%; 8 mg -22,8%; 12 mg -24,2%. Aandeel dat >=15% van het lichaamsgewicht verloor: 2% placebo, 60% (4 mg), 75% (8 mg), 83% (12 mg).

Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen waren gastro-intestinaal (misselijkheid, diarree, braken), dosisgerelateerd en grotendeels licht tot matig. Dosisafhankelijke stijgingen van de hartslag bereikten een piek na 24 weken en namen daarna af.

Bronnen: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Model: Mens, volwassenen met type 2 diabetes (leeftijd 18-75, uitgangs-HbA1c 7,0-10,5%, BMI 25-50; gemiddelde uitgangs-HbA1c 8,27%); n=281
Onderzocht voor: Type 2 diabetes (controle van de bloedsuikerspiegel) en lichaamsgewicht
Dosis: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Dosering: Eenmaal per week, met verschillende escalatieschema's (vergelijkingen: placebo en dulaglutide 1,5 mg per week)
Toedieningsweg: Subcutaan
Duur: 24 weken primair eindpunt, met ook gerapporteerde gegevens over 36 weken

Gemeten effecten: HbA1c-vermindering na 24 weken: placebo -0,01%; 0,5 mg -0,43%; 4 mg -1,30 tot -1,39%; 8 mg -1,88 tot -1,99%; 12 mg -2,02% (dulaglutide -1,41%). Gewichtsverandering na 36 weken: 0,5 mg -3,19%; 4 mg -7,92 tot -10,37%; 8 mg -16,34 tot -16,81%; 12 mg -16,94%.

Bijwerkingen: Lichte tot matige gastro-intestinale voorvallen (misselijkheid, diarree, braken, obstipatie) werden gerapporteerd bij 35% (67/190) van de retatrutide-deelnemers in totaal, dosisgerelateerd (bereik ~13% tot 50% over de doses), tegenover 13% placebo en 35% dulaglutide. Geen ernstige hypoglykemie en geen sterfgevallen.

Bronnen: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Model: Mens, volwassenen met MASLD en >=10% leververvetting bij aanvang (substudie van het fase 2-obesitasonderzoek); n=98
Onderzocht voor: MASLD / vermindering van leververvetting (en lichaamsgewicht)
Dosis: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Dosering: Eenmaal per week, met dosisescalatie
Toedieningsweg: Subcutaan
Duur: 48 weken (primair eindpunt leververvetting beoordeeld na 24 weken)

Gemeten effecten: Relatieve vermindering van leververvetting na 24 weken: placebo +0,3%; 1 mg -42,9%; 4 mg -57,0%; 8 mg -81,4%; 12 mg -82,4%. Normalisatie van de leververvetting tot <5% na 24 weken: 0% placebo, 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg). Gewichtsverandering na 48 weken: placebo -0,1%; 1 mg -8,6%; 4 mg -16,3%; 8 mg -23,8%; 12 mg -25,9%.

Bijwerkingen: Voorbijgaande, over het algemeen lichte tot matige gastro-intestinale voorvallen waren de meest frequente bijwerkingen, vaker voorkomend in de groepen met 8 mg en 12 mg. De frequenties per voorval (misselijkheid, diarree, braken) waren in de toegankelijke tekst niet afzonderlijk gespecificeerd.

Bronnen: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Hoe solide zijn de gegevens

Eerlijke samenvatting: Een studie hier is uitgevoerd bij muizen (Marathe 2025, tumor- en gewichtseffecten) en drie zijn humane fase 2-onderzoeken (obesitas, type 2 diabetes, MASLD-substudie). De bevindingen over kanker bij muizen zijn slechts vroege preklinische signalen en mogen niet worden doorgetrokken naar mensen. De drie humane onderzoeken zijn gerandomiseerd en placebogecontroleerd, maar zijn allemaal fase 2 (middenfase), door de industrie gesponsord, en grotendeels geschreven door werknemers van Eli Lilly en door Lilly gefinancierde onderzoekers, dus moet sponsorbias worden verondersteld. Dosisomrekeningen: het obesitasonderzoek (gemiddeld uitgangsgewicht 107,73 kg, geverifieerd via ClinicalTrials.gov NCT04881760) en de MASLD-substudie (gemiddeld uitgangsgewicht 110,2 kg, geverifieerd via de gepubliceerde volledige tekst) leverden betrouwbare mg/kg-cijfers op. Het door het type 2 diabetes-onderzoek zelf gerapporteerde gemiddelde uitgangsgewicht was niet toegankelijk in enige bron die ik kon bereiken (abstract en de uitgangswaardentabellen van ClinicalTrials.gov rapporteren HbA1c en BMI-geschiktheid, maar niet het gewicht in kg), dus zijn de mg/kg-getallen daarvan uitdrukkelijk een schatting op basis van een aangenomen ~95 kg, niet het door het artikel gerapporteerde gemiddelde; behandel deze als bij benadering. Het oorspronkelijk voorgestelde fase 1-onderzoek (Coskun 2022, PMID 35985340) werd geverifieerd op titel/auteurs/tijdschrift/jaar, maar het geïndexeerde abstract bevatte geen gedetailleerde gegevens per dosis en per bijwerking, en de volledige tekst zat achter een betaalmuur, dus heb ik het laten vallen ten gunste van de drie gewichtsverankerde fase 2-onderzoeken om geen ongeverifieerde getallen te rapporteren. Belangrijk: er bestaat geen vastgesteld humaan doseringsprotocol voor retatrutide voor welk gebruik dan ook; het is een geneesmiddel in onderzoek dat niet is goedgekeurd door EMA of FDA, en de wekelijkse mg-doses hierboven zijn in onderzoek gedefinieerde onderzoeksdoses, geen aanbevolen schema. Alle gemeten effecten zijn studiebevindingen, geen beloften van baat; gastro-intestinale bijwerkingen waren in de humane onderzoeken consistent dosisgerelateerd.