Onderzoek in gewone taal

SS-31

Wat het is

SS-31, ook elamipretide (MTP-131, Bendavia) genoemd, is een synthetisch aromatisch-kationisch tetrapeptide dat celmembranen passeert, zich ophoopt in het binnenste mitochondriale membraan en bindt aan het fosfolipide cardiolipine. Door cardiolipine te stabiliseren wordt het bestudeerd voor het verbeteren van de efficiëntie van de elektronentransportketen, het verminderen van mitochondriale reactieve zuurstofsoorten en het herstellen van de cellulaire energieproductie. Het is bij mensen getest voor hartfalen, primaire mitochondriale myopathie en droge leeftijdsgebonden maculadegeneratie met geografische atrofie, en bij dieren voor cardiale veroudering en ischemie-reperfusieletsel. Verschillende van de cruciale studies bij mensen haalden hun primaire eindpunten niet.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Mens, volwassenen met hartfalen en verminderde ejectiefractie (HFrEF, LVEF <=35%), n=36 (24 actief, 12 placebo)
Onderzocht voor: Hartfalen met verminderde ejectiefractie (veiligheid, verdraagbaarheid en acuut effect op cardiale structuur/functie)
Dosis: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.005 and 0.05 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dosering: Enkelvoudig oplopende dosis als infuus, één infuus van 4 uur per patiënt
Toedieningsweg: Intraveneus
Duur: Enkel infuus van 4 uur

Gemeten effecten: In het cohort met de hoogste dosis (0.25 mg/kg/h) daalde, vergeleken met placebo, het linkerventrikel-einddiastolisch volume met 18 mL (P=0.009) en het eindsystolisch volume met 14 mL (P=0.005) aan het einde van het infuus. De piekplasmaspiegels traden op aan het einde van het infuus en waren na 24 uur niet meer detecteerbaar; de volumeveranderingen correleerden met de piekplasmaconcentratie. Lagere doses lieten geen significant effect zien.

Bijwerkingen: Geen ernstige bijwerkingen. Bloeddruk en hartslag bleven stabiel in alle cohorten.

Bronnen: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Model: Mens, volwassenen met genetisch bevestigde primaire mitochondriale myopathie, n=36
Onderzocht voor: Primaire mitochondriale myopathie (inspanningscapaciteit via 6-minuten looptest)
Dosis: Highest cohort 0.25 mg/kg/h (already per-kg; lower cohorts 0.01 and 0.1 mg/kg/h). Reported directly per kg by the trial, so no body-weight conversion needed.
Dosering: Dosisescalatie, één infuus van 2 uur per dag
Toedieningsweg: Intraveneus
Duur: 5 dagen

Gemeten effecten: Dosisafhankelijke toename van de 6-minuten loopafstand (P=0.014 voor de trend). Bij de hoogste dosis liepen de deelnemers op dag 5 64.5 m verder versus 20.4 m voor placebo (P=0.053); in de gecorrigeerde analyse was de verbetering 51.2 m versus 3.0 m voor placebo (P=0.0297).

Bijwerkingen: Geen significante verschillen in veiligheidseindpunten tussen elamipretide en placebo; geen toegenomen veiligheidszorgen gerapporteerd.

Bronnen: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Model: Mens, volwassenen met genetisch bevestigde primaire mitochondriale myopathie, n=30 (MMPOWER-2 crossover)
Onderzocht voor: Primaire mitochondriale myopathie (6-minuten looptest, vermoeidheid, functie)
Dosis: About 0.61 mg/kg/day. The trial used an absolute 40 mg/day subcutaneous dose; converted using the trial's own reported mean baseline body weight of 65.1 kg (40 mg / 65.1 kg = 0.61 mg/kg/day).
Dosering: Eenmaal daags, crossover (4 weken actief en daarna 4 weken placebo, of omgekeerd, gescheiden door een uitwasperiode van 4 weken)
Toedieningsweg: Subcutaan
Duur: 4 weken per behandelarm

Gemeten effecten: Primair eindpunt gemist: de 6-minuten loopafstand was 398.3 m met elamipretide versus 378.5 m met placebo, een verschil van 19.8 m (95% CI -2.8 tot 42.5; P=0.0833). Secundaire, nominaal significante signalen: minder totale vermoeidheid (P=0.0006) en minder vermoeidheid tijdens activiteiten (P=0.0018) op de PMM Symptom Assessment, plus verbeteringen op Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) en Patient Global Assessment (P=0.0421). Physician Global Assessment, Triple Timed Up and Go en accelerometrie lieten geen significante verandering zien.

Bijwerkingen: Reacties op de injectieplaats waren de meest voorkomende bijwerking (80%), meestal mild. Geen ernstige bijwerkingen of sterfgevallen.

Bronnen: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Model: Mens, volwassenen met stabiel hartfalen en verminderde ejectiefractie (HFrEF, LVEF <=40%), n=71 (PROGRESS-HF)
Onderzocht voor: Hartfalen met verminderde ejectiefractie (linkerventrikel-eindsystolisch volume via cardiale MRI)
Dosis: Absolute 4 mg/day and 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in the trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults with HFrEF, mean age 65 years, mean EF 31%.
Dosering: Eenmaal daags, 1:1:1 naar placebo, 4 mg of 40 mg
Toedieningsweg: Subcutaan
Duur: 28 dagen

Gemeten effecten: Primair eindpunt gemist: de verandering in LV-eindsystolisch volume van baseline tot week 4 verschilde niet van placebo (4 mg versus placebo, verschil van de gemiddelden -0.3 mL, 95% CI -4.6 tot 4.0, P=0.90; 40 mg versus placebo +2.3 mL, 95% CI -1.9 tot 6.5, P=0.28). Geen significante verschillen in verandering van LVESV of LVEF tussen placebo en beide doses.

Bijwerkingen: De percentages van aan het studiemedicijn gerelateerde bijwerkingen waren vergelijkbaar over alle drie de groepen; elamipretide werd goed verdragen.

Bronnen: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Model: Mens, volwassenen van 55+ met droge leeftijdsgebonden maculadegeneratie en niet-centrale geografische atrofie, n=19 ingeschreven (15 voltooiers; ReCLAIM fase 1, open-label)
Onderzocht voor: Droge AMD met niet-centrale geografische atrofie (veiligheid, verdraagbaarheid, exploratieve visuele functie)
Dosis: Absolute 40 mg/day subcutaneous; mean/median body weight was not reported in this trial, so a verified per-kg figure cannot be given. Population was adults aged 55 and older with dry AMD.
Dosering: Eenmaal daags
Toedieningsweg: Subcutaan
Duur: 24 weken

Gemeten effecten: Bij de voltooiers (n=15) verbeterde de best gecorrigeerde gezichtsscherpte met +4.6 letters (P=0.0032) en de BCVA bij lage luminantie met +5.4 letters (P=0.0245) van baseline tot week 24. Het gebied van de geografische atrofie groeide nog steeds (vierkantswortel-getransformeerde verandering +0.14 mm via fundusautofluorescentie, +0.13 mm via OCT). Dit was een ongecontroleerde open-label fase 1 met veiligheid als primair eindpunt; de visuele winst was exploratief.

Bijwerkingen: Alle 19 deelnemers hadden ten minste één niet-oculaire bijwerking, allemaal mild (73.7%) of matig (26.3%); geen ernstige bijwerkingen. Twee stopten vanwege bijwerkingen (één overgang naar neovasculaire AMD, één ondraaglijke reactie op de injectieplaats).

Bronnen: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Model: Muis (oud, ~24 maanden, C57BL/6, beide geslachten), model van leeftijdsgebonden cardiale diastolische disfunctie
Onderzocht voor: Cardiale veroudering / diastolische disfunctie
Dosis: 3 mg/kg/day (stated as 3 ug/g body weight/day), already per-kg
Dosering: Continu infuus via subcutane osmotische minipomp (Alzet 1004), pomp vervangen na 4 weken
Toedieningsweg: Subcutaan (osmotische minipomp)
Duur: 8 weken

Gemeten effecten: Acht weken SS-31 keerde de leeftijdsgebonden diastolische disfunctie bij oude muizen aanzienlijk om: de Ea/Aa-ratio (vroeg-tot-laat diastolische snelheid van de mitralisannulus) nam toe en de myocardiale prestatie-index daalde richting jongere waarden, beide na 8 weken significant verschillend van de zoutoplossing-controles. SS-31 normaliseerde ook het verhoogde mitochondriale protonenlek, verminderde mitochondriale ROS in cardiomyocyten, verminderde cardiale eiwitoxidatie en verhoogde de fosforylering van cMyBP-C Ser282. Het voordeel was onafhankelijk van de titine-isovormverschuiving en voegde niets toe bij mitochondriale-catalase (mCAT) muizen, wat wijst op verminderde mitochondriale oxidatieve stress als het gedeelde mechanisme. Specifieke numerieke Ea/Aa- en MPI-waarden worden in de figuren gerapporteerd in plaats van in de tekst.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie (de vergelijkingsgroep waren oude muizen met een zoutoplossing-infuus).

Bronnen: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.

Hoe solide zijn de gegevens

Gemengd en eerlijk gezegd zwakker dan de marketing rond dit peptide suggereert. Er is bewijs bij mensen, maar de grootste, meest rigoureuze studies zijn negatief of slechts grensgevallen. Van de zes studies hier zijn er vier bij mensen (twee IV-infuus, twee subcutaan), één is een muizenstudie naar cardiale veroudering, en één studie bij mensen (ReCLAIM AMD) is ongecontroleerd open-label. Negatieve/nulresultaten domineren de doorslaggevende uitkomsten: de PROGRESS-HF fase 2-studie (PMID 32068002) miste duidelijk haar primaire eindpunt voor LV-eindsystolisch volume bij elke dosis, en de MMPOWER-2 crossover (PMID 32096613) miste haar primaire eindpunt voor de 6-minuten loopafstand (P=0.0833), waarbij alleen secundaire/door de patiënt gerapporteerde vermoeidheidsmaten nominale significantie bereikten. De grotere MMPOWER-3 fase 3-myopathiestudie (hier niet uitgewerkt als een per-kg-vermelding) faalde eveneens op haar co-primaire eindpunten, en de ReCLAIM-2 fase 2-AMD-studie miste eveneens haar primaire eindpunten. De positieve signalen bij mensen zijn kortdurend en surrogaat: een enkel IV-infuus verlaagde tijdelijk de LV-volumes bij HFrEF (PMID 29217757), en de IV-dosisescalatie-myopathiestudie (PMID 29500292) toonde een acute toename van de loopafstand over 5 dagen, maar op het randje van significantie voor de trend. De verbeteringen in gezichtsscherpte bij ReCLAIM AMD (PMID 36246181) komen uit een open-label ongecontroleerd ontwerp zonder placebo, dus die kunnen niet met zekerheid aan het geneesmiddel worden toegeschreven. Verschillende studies werden gesponsord door of betrokken Stealth BioTherapeutics, en de myopathie-auteurs maken uitgebreide financiering/consulting van Stealth bekend. Betrouwbaarheid van de dosering: de twee IV-studies bij mensen en de muizenstudie rapporteren de dosering van nature per kilogram, dus die mg/kg-cijfers zijn solide. De MMPOWER-2-omrekening naar ~0.61 mg/kg/dag steunt op het door de studie zelf gerapporteerde gemiddelde gewicht van 65.1 kg en is als gemiddelde verantwoord (individuele gewichten varieerden, BMI-bereik 15.8-36.0). Voor PROGRESS-HF en ReCLAIM werd het lichaamsgewicht niet gerapporteerd, dus alleen de absolute subcutane dosis van 40 mg/dag (en 4 mg/dag) kan worden vermeld; er is geen per-kg-cijfer verzonnen. De muizengegevens over cardiale veroudering zijn mechanistisch bemoedigend, maar het betreft een studie uit één enkel laboratorium met effectgroottes die alleen in de figuren worden getoond. Samengevat: kortdurende en surrogaateindpunten zien er gunstig uit en het veiligheidsprofiel over de studies heen is goedaardig (voornamelijk reacties op de injectieplaats), maar het geneesmiddel heeft herhaaldelijk zijn cruciale werkzaamheidseindpunten gemist, en geen enkele vermelding hier mag worden gelezen als bewijs van klinisch voordeel.

Bronnen

Studiegegevens, alleen voor onderzoek. Geen vastgesteld humaan protocol.