Thymalin - Studiereferentie

Wat het is

Thymaline is een polypeptide-extract dat wordt geïsoleerd uit de thymusklier van kalveren, en sinds de jaren 1970 in de voormalige USSR en Rusland wordt gebruikt als een injecteerbare immunomodulator (een regulator van het immuunsysteem). Het wordt bestudeerd voor het herstellen van het aantal en de functie van T-lymfocyten bij ouderen, bij acute luchtweginfecties waaronder ernstige COVID-19, en als een "geroprotector" (anti-verouderingsmiddel) bedoeld om leeftijdsgerelateerde ziekte en sterfte te verlagen.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Mens, gehospitaliseerde oudere volwassenen met ernstige COVID-19 (gemiddelde leeftijd ~60-62 jaar)
Onderzocht voor: Ernstige COVID-19-pneumonie met lymfopenie en verhoogde ontstekingsmarkers
Dosis: 10 mg per day (absolute). Body weight was NOT reported in this trial, so a mg/kg figure cannot be derived from the trial's own data; for a typical ~75 kg adult this would be roughly 0.13 mg/kg/day, but that 75 kg is an external assumption, not a reported trial weight.
Dosering: Eenmaal daags, toegevoegd bovenop de standaardtherapie
Toedieningsweg: Intramusculair
Duur: 5 dagen

Gemeten effecten: Thymalinegroep (n=42) tegenover controle met standaardtherapie (n=50): IL-6 daalde 5,5-voudig tegenover 1,41-voudig in de controles (p<=0,01); C-reactief proteïne daalde 9,7-voudig tegenover 1,7-voudig; D-dimeer daalde 5,7-voudig tegenover 2,1-voudig; T-lymfocyten stegen 63,8% en totale lymfocyten ~55% in de thymalinegroep. In geen van beide groepen deden zich sterfgevallen voor. Enkelblind, gerandomiseerd maar klein en monocentrisch (Chita / St. Petersburg, Rusland).

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Khavinson VK, Kuznik BI, Trofimova SV, et al. Results and Prospects of Using Activator of Hematopoietic Stem Cell Differentiation in Complex Therapy for Patients with COVID-19. Stem Cell Rev Rep. 2021;17(1):285-290.

Model: Mens, 266 personen uit de gemeenschap / ouderen boven de leeftijd van 60 (gecontroleerd cohort, niet-gerandomiseerd)
Onderzocht voor: Leeftijdsgerelateerde achteruitgang / geroprotectie (cardiovasculaire, immuun-, endocriene, zenuwstelselfunctie en sterfte)
Dosis: Per-dose amount is NOT stated in the published abstract; the documented standard clinical thymalin regimen is 10 mg per course-day (absolute). Body weight was not reported, so no validated mg/kg can be given; at an assumed ~70 kg this 10 mg would be about 0.14 mg/kg, but the trial reported neither the dose nor the weight in its abstract.
Dosering: Intermitterende kuren die alleen tijdens de eerste 2-3 jaar van een follow-up van 6-8 jaar werden gegeven; vaak aangehaald als kuren van 10 dagen, ongeveer elke 6 maanden herhaald
Toedieningsweg: Intramusculair (injecteerbare thymische bioregulator)
Duur: 6-8 jaar observatie; peptide gegeven in de eerste 2-3 jaar

Gemeten effecten: Gerapporteerde 2,0-2,4-voudig lagere incidentie van acute luchtwegaandoeningen en verminderde ischemische hartziekte, hypertensie, osteoartrose en osteoporose tegenover controle. De sterfte over de observatieperiode werd 2,0-2,1-voudig lager gerapporteerd in de met thymaline behandelde groep, en 2,5-voudig lager met thymaline+epithalamine gecombineerd; een subgroep die gedurende 6 jaar jaarlijks thymaline+epithalamine kreeg had een 4,1-voudig lagere sterfte. Dit zijn open-label, eengroeps-auteursclaims zonder blindering of moderne statistische rapportage.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Khavinson VKh, Morozov VG. [Geroprotective effect of thymalin and epithalamin]. Adv Gerontol. 2002;10:74-84. [Russian]

Model: Rat (albino niet-ingeteelde mannetjes) met getransplanteerd sarcoom 45
Onderzocht voor: Antitumoreffect / thymusrespons onder dosering met 'activatietherapie'
Dosis: Reported only qualitatively as 'doses lower than the therapeutic dose,' modulated across the course. The exact mg/kg is NOT stated in the accessible record (full text paywalled), so no verified per-kg figure can be given.
Dosering: Herhaalde kuren met dosismodulatie volgens een schema van 'activatietherapie'
Toedieningsweg: In vivo toediening bij ratten (route niet gespecificeerd in het toegankelijke abstract)
Duur: Behandelkuur (exacte duur niet vermeld in abstract)

Gemeten effecten: Stilstand van tumorgroei en regressie bij meer dan de helft van de dieren; bij de overige dieren werd de tumorgroei met 78% onderdrukt. Histologie toonde een verhoogde lymfoproliferatieve activiteit en meer weefselbasofielen en plasmocyten in de thymuslobben. Kleine dierstudie van één instelling; het abstract geeft geen groepsgroottes of statistiek.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Zhukova GV, Schikhlyarova AI, Barteneva TA, et al. Effect of Thymalin on the Tumor and Thymus under Conditions of Activation Therapy In Vivo. Bull Exp Biol Med. 2018;165(1):80-83.

Model: Celcultuur (in vitro), humane hematopoëtische stamcellen (HSC)
Onderzocht voor: Mechanismestudie: of thymaline de differentiatie van HSC richting rijpe T-lymfocyten stuurt
Dosis: In vitro molar/mass concentration of thymalin was NOT recoverable from the accessible English record (Russian source paywalled), so the exposure concentration cannot be reported with confidence and should not be invented.
Dosering: Toegevoegd aan HSC-cultuur (eenmalige in vitro blootstelling)
Toedieningsweg: In vitro (toegevoegd aan kweekmedium)
Duur: In vitro incubatie (duur niet vermeld in het toegankelijke verslag)

Gemeten effecten: Thymaline verminderde de stamcelmarker CD44 en de intermediaire marker CD117 ongeveer 2-3-voudig en verhoogde de marker voor rijpe T-lymfocyten CD28 ongeveer 6,8-voudig, geïnterpreteerd als thymaline dat CD117+ cellen richting rijpe CD28+ T-cellen duwt. Mechanistisch, indirect (alleen markerexpressie), geen functionele T-celuitlezing.

Bijwerkingen: Geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie

Bronnen: Khavinson VK, Linkova NS, Kvetnoy IM, et al. Thymalin: Activation of Differentiation of Human Hematopoietic Stem Cells. Bull Exp Biol Med. 2020;170(1):118-122.

Hoe solide zijn de gegevens

De bewijsbasis voor thymaline is zwak, gedateerd en vrijwel volledig Russisch, gedomineerd door één onderzoeksgroep (Khavinson en collega's aan het St. Petersburg Instituut voor Bioregulatie en Gerontologie) en hun samenwerkingspartners. Vrijwel niets daarvan zou voldoen aan moderne Westerse onderzoeksnormen. Gegevens bij mensen: De sterkste studie bij mensen (PMID 33575961, COVID-19) is klein (42 thymaline tegenover 50 controles), monocentrisch, slechts enkelblind, en rapporteert uitkomsten meestal als "voudige veranderingen" in plaats van absolute waarden met betrouwbaarheidsintervallen; belangrijk is dat er in BEIDE armen nul sterfgevallen waren, dus de veelgeciteerde claim van "gehalveerde sterfte" komt uit een afzonderlijk, gerelateerd, niet-in-PubMed-geïndexeerd artikel (Adv Gerontol 2021, PMC8654498) met andere groepsgroottes (36 tegenover 44) en een kuur van 10 dagen, niet uit het hier geciteerde in PubMed geïndexeerde artikel. Het geroprotectieve cohort (PMID 12577695 en de bijbehorende PMID 14523363, hetzelfde cohort van 266 personen tweemaal gepubliceerd) is niet-gerandomiseerd, open-label, decennia oud, geschreven door de ontwikkelaars, en rapporteert geen blindering, geen per-protocol-dosis in het abstract, en geen moderne statistiek; de dramatische 2- tot 4-voudige sterftereducties moeten worden behandeld als auteursclaims met lage betrouwbaarheid, niet als vastgesteld feit. Betrouwbaarheid van de dosering: mg/kg kan niet eerlijk worden vermeld voor de studies bij mensen omdat geen ervan het lichaamsgewicht van de patiënt rapporteerde; de dosis bij mensen is een absolute 10 mg/dag IM en elk getal per kg hier is gemarkeerd als een externe aanname, geen onderzoeksgegeven. De dierstudie (PMID 29797130) en de in vitro studie (PMID 33237528) geven geen herleidbare concentratie per kg of molaire concentratie in toegankelijke bronnen, dus die dosisvelden zijn bewust gelaten als "niet gerapporteerd / niet herleidbaar" in plaats van verzonnen. Dier / in vitro: De ratten-sarcoomstudie en de HSC-studie zijn klein, mechanistisch, eengroeps, en afkomstig van hetzelfde netwerk van auteurs; de in vitro studie meet alleen de expressie van oppervlaktemarkers, niet de daadwerkelijke immuunfunctie. Er bestaat geen grote, onafhankelijke, multicentrische, dubbelblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie van thymaline in de geïndexeerde Westerse literatuur. Er werd geen formeel negatieve / nuldatastudie gevonden, maar het ontbreken van onafhankelijke replicatie en het patroon van publicatie-door-ontwikkelaars zijn op zichzelf grote betrouwbaarheidszorgen. Thymaline is geen goedgekeurd geneesmiddel in de EU/VS; bovenstaande uitkomsten zijn onderzoeksbevindingen, geen therapeutische garanties.