Onderzoek in gewone taal

Thymosin Alpha-1

Wat het is

Thymosine alfa-1 (thymalfasine, merknaam Zadaxin) is een synthetisch peptide van 28 aminozuren dat identiek is aan een fragment van het natuurlijke thymushormoon prothymosine alfa. Het is een immuunmodulator: het stimuleert de rijping en activiteit van T-cellen, dendritische cellen en antistofreacties, terwijl het overmatige ontsteking afremt. Het is onderzocht als behandeling voor chronische hepatitis B en C, als ondersteunende therapie bij sepsis en als toevoeging (adjuvans) aan vaccins en kankertherapie.

Hoe het in studies werd gebruikt

Model: Mens, volwassenen met sepsis (Sepsis-3-criteria), 22 centra in China
Onderzocht voor: Sepsis (28-daagse mortaliteit, immuunmodulatie)
Dosis: 1.6 mg per dose (absolute). Mean/median body weight was not reported in the trial. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; this per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value.
Dosering: Elke 12 uur (tweemaal daags)
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 7 dagen

Gemeten effecten: Grootste en meest rigoureuze studie tot nu toe (TESTS, fase 3, dubbelblind, placebogecontroleerd, gemodificeerde intention-to-treat n=1089). De 28-daagse mortaliteit door alle oorzaken bedroeg 23.4% (127/542) met thymosine alfa-1 versus 24.1% (132/547) met placebo: hazard ratio 0.99 (95% CI 0.77 tot 1.27; P=0.93). Geen duidelijk mortaliteitsvoordeel. Geen enkele secundaire of veiligheidsuitkomst verschilde significant tussen de groepen. De auteurs wezen op mogelijke signalen in subgroepen van ouderen en diabetici, maar deze zijn enkel exploratief.

Bijwerkingen: Geen enkele veiligheidsuitkomst verschilde significant tussen thymosine alfa-1 en placebo in deze studie.

Bronnen: Wu J, et al. The efficacy and safety of thymosin alpha1 for sepsis (TESTS): multicentre, double blinded, randomised, placebo controlled, phase 3 trial. BMJ. 2025.

Model: Mens, volwassenen met ernstige sepsis, 6 tertiaire ziekenhuizen in China
Onderzocht voor: Ernstige sepsis (28-daagse mortaliteit, immuunherstel)
Dosis: 1.6 mg per dose (absolute). Body weight was not reported in the trial. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; the per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value.
Dosering: Tweemaal daags gedurende 5 dagen, daarna eenmaal daags gedurende 2 dagen (kuur van 7 dagen)
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 7 dagen

Gemeten effecten: ETASS-studie, multicentrische enkelblinde RCT, 361 patiënten (181 thymosine, 180 controle). De 28-daagse mortaliteit door alle oorzaken bedroeg 26.0% (47/181) met thymosine alfa-1 versus 35.0% (63/180) met controle, een absolute reductie van 9.0%. Relatief risico 0.74 (95% CI 0.54 tot 1.02); de primaire niet-gestratificeerde vergelijking was niet statistisch significant (P=0.062), hoewel de log-rank overlevingsvergelijking P=0.049 bereikte. Opmerking: deze eerdere, positief neigende studie werd later niet bevestigd door de grotere TESTS-studie hierboven.

Bijwerkingen: Er werd geen ernstige bijwerking gerapporteerd die verband hield met thymosine alfa-1 en geen enkele behandeling werd gestaakt wegens intolerantie of bijwerkingen.

Bronnen: Wu J, et al. The efficacy of thymosin alpha 1 for severe sepsis (ETASS): a multicenter, single-blind, randomized and controlled trial. Crit Care. 2013.

Model: Mens, volwassenen met chronische hepatitis C die niet reageerden op eerdere interferon/ribavirine (88% genotype 1)
Onderzocht voor: Chronische hepatitis C (aanhoudende virologische respons als toevoeging aan peginterferon/ribavirine)
Dosis: 1.6 mg per dose (absolute). Body weight was not reported for the thymosin dose. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; the per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value. (Ribavirin in the same regimen was weight-banded at 800-1200 mg/day.)
Dosering: Tweemaal per week, naast peginterferon alfa-2a 180 ug/week en ribavirine
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 48 weken

Gemeten effecten: Dubbelblinde multicentrische RCT, 552 eerdere non-responders (275 thymosine, 277 placebo). De primaire intention-to-treat aanhoudende virologische respons (SVR) verschilde niet: 12.7% met thymosine alfa-1 versus 10.5% met placebo (P=0.407). Alleen in de per-protocol subgroep die alle 48 weken voltooide, was de SVR hoger (41.0% [34/83] versus 26.3% [26/99]; P=0.048). De virale respons tijdens de behandeling was niet verhoogd. Over het geheel genomen was de studie negatief voor het primaire eindpunt.

Bijwerkingen: Geen significant verschil tussen de groepen in de incidentie van bijwerkingen.

Bronnen: Ciancio A, et al. Thymosin alpha-1 with peginterferon alfa-2a/ribavirin for chronic hepatitis C not responsive to IFN/ribavirin: an adjuvant role? J Viral Hepat. 2012.

Model: Mens, volwassenen met HBeAg-positieve, HBV-DNA-positieve chronische hepatitis B
Onderzocht voor: Chronische hepatitis B (verlies van HBV-DNA / HBeAg-seroconversie)
Dosis: 1.6 mg per dose (absolute). Body weight was not reported in the trial. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; the per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value.
Dosering: Tweemaal per week
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 6 maanden behandeling plus 6 maanden follow-up

Gemeten effecten: Fase III multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, 97 patiënten (49 thymosine, 48 placebo). Volledige respons (aanhoudende negativiteit van HBV-DNA op maand 12) trad op bij 14% (7/49) met thymosine versus 4% (2/48) met placebo (P=0.084, niet significant). Aanhoudend verlies van HBV-DNA met HBeAg-negativiteit trad op bij 25% versus 13% (P ongeveer 0.11). De auteurs stelden dat de resultaten de werkzaamheid van de behandeling uit eerdere studies niet bevestigen, d.w.z. deze cruciale studie was negatief voor het primaire eindpunt.

Bijwerkingen: In de samenvatting van de studie werden geen bijwerkingen gerapporteerd.

Bronnen: Mutchnick MG, et al. Thymosin alpha1 treatment of chronic hepatitis B: results of a phase III multicentre, randomized, double-blind and placebo-controlled study. J Viral Hepat. 1999.

Model: Mens, oudere mannen van 65-99 jaar (gemiddeld 77.3 jaar), n=90 (85 geanalyseerd)
Onderzocht voor: Influenzavaccinadjuvans (versterking van de antistofreactie op trivalent griepvaccin)
Dosis: 900 micrograms per square metre of body surface area per dose (published per-BSA dose, not per-kg). The trial dosed by body surface area, not by body weight, and did not report body weight, so a mg/kg value cannot be derived without inventing a weight.
Dosering: Tweemaal per week gedurende 8 doses, gegeven naast het trivalente influenzavaccin van 1986
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: Ongeveer 4 weken (8 doses over de periode na vaccinatie)

Gemeten effecten: Dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. De antistofreactie werd gescoord als een viervoudige of grotere stijging van de titer 3-6 weken na vaccinatie, gemeten met ELISA. De gepubliceerde samenvatting rapporteert dat thymosine alfa-1 de antistofreactie op het griepvaccin in deze oudere mannelijke populatie versterkte ten opzichte van placebo; de beschikbare samenvattingstekst bevatte niet de volledige uitsplitsing per stam met percentages en p-waarden. Dit is een kleine, eenmalige, decennia oude immunogeniciteitsstudie op pilotschaal, geen studie met een klinisch eindpunt (preventie van infectie).

Bijwerkingen: In geen van beide groepen werd toxiciteit waargenomen.

Bronnen: Gravenstein S, Duthie EH, Miller BA, et al. Augmentation of influenza antibody response in elderly men by thymosin alpha one. A double-blind placebo-controlled clinical study. J Am Geriatr Soc. 1989.

Model: Mens, volwassenen met terminale nierinsufficiëntie aan hemodialyse, 5 dialysecentra (Kansas City)
Onderzocht voor: COVID-19-preventie / immuunondersteuning bij dialysepatiënten (pilot)
Dosis: 1.6 mg per dose (absolute). Body weight was not reported in the trial. At a reference adult weight of about 70 kg this is roughly 0.023 mg/kg per dose; the per-kg figure is an estimate at an assumed weight, not a trial-reported value.
Dosering: Tweemaal per week gedurende 8 weken (daarna 4 maanden follow-up)
Toedieningsweg: subcutaan
Duur: 8 weken toediening, 4 maanden follow-up

Gemeten effecten: Gerandomiseerde 1:1 pilotstudie, voorlopig rapport. Er waren 3 sterfgevallen in de thymalfasinegroep versus 7 in de controlegroep, en COVID-19-gerelateerde ernstige bijwerkingen waren 5 versus 7, beide numeriek lager met thymalfasine maar beschrijvend gerapporteerd zonder statistische toetsing. Geplande analyses van antistoffen en lymfocytentelling waren ten tijde van dit voorlopige rapport nog in afwachting, dus er kan geen conclusie over werkzaamheid worden getrokken. Enkel hypothesegenererend.

Bijwerkingen: Ernstige bijwerkingen traden op bij 27 proefpersonen in de thymalfasinegroep versus 26 in de controlegroep, d.w.z. vergelijkbaar tussen de groepen; er werd geen thymalfasine-specifiek veiligheidssignaal benadrukt.

Bronnen: Tuthill CW, Awad A, Parrigon M, Ershler WB. A pilot trial of Thymalfasin (Ta1) to prevent covid-19 infection and morbidities in renal dialysis patients: Preliminary report. Int Immunopharmacol. 2023.

Hoe solide zijn de gegevens

Alle zes vermeldingen zijn echte, op PubMed geverifieerde studies bij mensen (titels, auteurs en jaren bevestigd op PubMed/PMC). De kwaliteit van het bewijs is wisselend en, op de sterkste eindpunten, grotendeels teleurstellend, dus dit mag niet worden overdreven. Sepsis: De enige studie met de beste statistische power is TESTS (BMJ 2025, n>1000, dubbelblind, placebogecontroleerd), en deze was duidelijk NEGATIEF voor 28-daagse mortaliteit (HR 0.99, P=0.93). De eerdere ETASS-studie (2013, n=361, enkelblind) liet een absolute mortaliteitsreductie van 9% zien, maar miste statistische significantie in de primaire niet-gestratificeerde analyse (P=0.062) en was slechts enkelblind, een zwakker design. Het schijnbare vroege voordeel overleefde dus geen rigoureuze, grotere replicatie. Meta-analyses die veel kleine, overwegend Chinese, monocentrische RCT's samenvoegden, rapporteerden een mortaliteitsvoordeel (bijv. RR rond 0.59), maar deze worden gedomineerd door kleine studies van lagere kwaliteit en staan op gespannen voet met TESTS. Hepatitis B: De cruciale fase III placebogecontroleerde studie (Mutchnick 1999) was NEGATIEF voor het primaire eindpunt (volledige respons 14% versus 4%, P=0.084) en de auteurs stelden expliciet dat deze de eerdere positieve rapporten niet bevestigde. Dit is oud (1999) en de moderne standaardbehandeling voor hepatitis B (nucleos(t)ide-analoga) is veel effectiever. Hepatitis C: De RCT van Ciancio 2012 (n=552) was NEGATIEF op intention-to-treat SVR (12.7% versus 10.5%, P=0.407). Alleen een per-protocol subgroepanalyse was positief, wat een zwakker, post-hoc-achtig signaal is. Bovendien wordt hepatitis C nu genezen met direct werkende antivirale middelen, dus deze indicatie is grotendeels historisch. Vaccinadjuvans: De griepstudie bij ouderen van Gravenstein 1989 is klein (n ongeveer 90), eenmalig, decennia oud, en meet alleen een immunogeniciteitssurrogaat (stijging van de antistoftiter), niet de daadwerkelijke preventie van infectie. COVID-19/dialyse: Tuthill 2023 is een expliciet voorlopige pilot met enkel beschrijvende cijfers, met nog uitstaande sleutelanalyses en zonder statistische toetsing: hypothesegenererend, geen bewijs van werkzaamheid. Merk op dat deze studie is geschreven door personen die verbonden zijn aan de ontwikkelaar van het middel (lijn Tuthill/SciClone), een mogelijk aandachtspunt rond sponsorbelang. Consistent positief in alle studies: VEILIGHEID. In elke studie werd thymosine alfa-1 goed verdragen, met bijwerkingen vergelijkbaar met placebo/controle en bijwerkingen die over het algemeen beperkt bleven tot milde reacties op de injectieplaats waar gerapporteerd; er werd geen ernstige geneesmiddelgerelateerde toxiciteit vastgesteld. Doses werden gegeven als absolute hoeveelheden (1.6 mg) of per lichaamsoppervlak (900 ug/m2); geen van de samenvattingen rapporteerde het gemiddelde lichaamsgewicht, dus de getoonde mg/kg-cijfers zijn schattingen op basis van een referentiegewicht (ongeveer 0.023 mg/kg bij 70 kg) en worden als zodanig expliciet aangegeven, niet als door de studie gerapporteerde doses per kg.

Bronnen

Studiegegevens, alleen voor onderzoek. Geen vastgesteld humaan protocol.