AOD-9604 vs. Retatrutide: dois mecanismos, um objetivo de investigação na perda de gordura
Comparação dos mecanismos lipolíticos de AOD-9604 (fragmento hGH 176-191) e Retatrutide (triplo agonista GLP-1/GIP/glucagon) em desenhos de investigação metabólica.
TL;DR: Dois eixos complementares para a investigação da lipólise
Mecanismo: AOD-9604 atua localmente no adipócito (β3-adrenérgico / lipase hormono-sensível). Retatrutide atua sistemicamente através do eixo das incretinas (triplo agonismo GLP-1/GIP/glucagon).
Amplitude de ação: AOD-9604 é seletivamente lipolítico, sem efeito sobre o apetite ou a glicose. Retatrutide modula simultaneamente o apetite, o esvaziamento gástrico, o gasto energético e o metabolismo lipídico.
Relevância para a investigação: Quem pretende estudar o metabolismo lipídico de forma isolada escolhe o AOD-9604. Quem deseja mapear toda a cascata metabólica escolhe o Retatrutide. Ambas as vias estão documentadas, lado a lado, na literatura pré-clínica.
Na investigação da obesidade dos últimos dois anos, uma única molécula domina os títulos: Retatrutide. Os dados da fase 2 com até 24% de perda de peso corporal e os comunicados da fase 3 do TRIUMPH-4 colocaram o triplo agonista no centro das atenções. Em paralelo, desde o início dos anos 2000, existe uma molécula bem mais pequena que segue um caminho completamente distinto: o AOD-9604, um fragmento sintético da hormona de crescimento humana.
Ambos os péptidos são investigados no contexto pré-clínico da "perda de gordura", mas intervêm em pontos totalmente diferentes do sistema biológico. Uma comparação rigorosa dos mecanismos é, portanto, relevante para qualquer desenho de estudo que aborde o eixo lipídico.
Mecanismo do AOD-9604: lipólise dirigida via adipócito
O AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604, também conhecido como fragmento hGH 176-191) é um péptido de 16 aminoácidos que reproduz a região C-terminal da hormona de crescimento humana. A hipótese de partida nos trabalhos originais de Ng e Bornstein (Monash University, década de 1990): o efeito lipolítico da hGH de comprimento completo é mediado primariamente por esta curta sequência C-terminal, enquanto os efeitos sobre o crescimento e a glicemia decorrem de outras regiões da molécula.
Em modelos pré-clínicos, o AOD-9604 atua da seguinte forma:
- Ativação de recetores β3-adrenérgicos nos adipócitos
- Reação subsequente: a lipase hormono-sensível (HSL) é regulada positivamente
- Resultado: os triglicéridos armazenados são clivados em ácidos gordos livres e glicerol, sendo mobilizados para utilização energética
- Em paralelo: inibição da lipogénese (formação de novas células adiposas)
O que o AOD-9604 *não* faz
Ao contrário da hGH de comprimento completo, o AOD-9604 não provoca, na literatura, um aumento relevante de IGF-1, não influencia significativamente a homeostase da glicose e não interfere na regulação do apetite. Isto torna-o uma ferramenta mecanisticamente limpa para estudos que abordem exclusivamente o eixo da lipólise.
Fragmento modificado de hGH (176-191) estudado para investigação do metabolismo de gorduras e lipólise. Interage com recetores beta-3 adrenérgicos sem efeitos de crescimento.
Mecanismo do Retatrutide: triplo agonismo sistémico
O Retatrutide (LY3437943) foi desenvolvido pela Eli Lilly como a próxima geração de fármacos baseados nas incretinas para a obesidade. Ao contrário do Semaglutide (mono-agonista do GLP-1) e do Tirzepatide (duplo agonista GLP-1/GIP), o Retatrutide ativa simultaneamente três recetores:
- Recetor GLP-1: redução do apetite, atraso no esvaziamento gástrico, secreção de insulina dependente da glicose
- Recetor GIP: ação adicional sobre a insulina, modulação suplementar da homeostase energética
- Recetor do glucagon: aumento do gasto energético, estímulo da lipólise via fígado, promoção da oxidação de ácidos gordos
Na publicação de fase 2 no NEJM (Jastreboff et al., 2023) foi documentada, na dose mais elevada (12 mg/semana) e após 48 semanas, uma perda de peso ajustada ao placebo de 24,2% (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37366315/). Em dezembro de 2025, a Eli Lilly anunciou dados topline do TRIUMPH-4 com perdas de peso até 32 kg (71,2 lbs) e redução significativa da dor em osteoartrite.
Amplitude de ação é também amplitude de efeitos adversos
A intervenção sistémica é simultaneamente a razão para o perfil mais alargado de efeitos secundários. Sintomas gastrointestinais (náuseas, vómitos, diarreia) surgem de forma dose-dependente nos dados de fase 2. Estes efeitos estão estruturalmente ausentes no AOD-9604, porque o péptido nem sequer toca no eixo das incretinas.
Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GIP, GLP-1 e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.
Comparação: AOD-9604 vs. Retatrutide num relance
| Critério | AOD-9604 | Retatrutide |
|---|---|---|
| Classe | Fragmento hGH (176-191) | Triplo agonista GLP-1/GIP/glucagon |
| Tamanho | 16 aminoácidos, ~1,8 kDa | 39 aminoácidos, modificado com ácido gordo |
| Local primário de ação | Adipócito (β3/HSL) | Pâncreas, hipotálamo, estômago, fígado |
| Amplitude de ação | seletivamente lipolítica | sistémico-metabólica |
| Efeito sobre o apetite | nenhum | redução acentuada |
| Aumento de IGF-1 | não relevante | não relevante |
| Influência na glicose | mínima | direta (mediada pelas incretinas) |
| Semivida | curta (minutos) | longa (~6 dias, administração semanal em estudos) |
| Fase clínica | programa interrompido em 2007 | fase 3 em curso |
Combinação na investigação: em paralelo ou sequencial?
Na literatura cinzenta e nas plataformas de investigação surge regularmente a questão de saber se o AOD-9604 e o Retatrutide podem ser investigados em paralelo em desenhos de stack. Do ponto de vista mecanístico, ambos os caminhos sobrepõem-se pouco: o AOD-9604 mobiliza localmente ácidos gordos armazenados nos adipócitos, enquanto o Retatrutide reduz a ingestão calórica através de mecanismos centrais do apetite e aumenta o gasto energético global a nível central. Os dois efeitos podem ser isolados separadamente em modelos que pretendam medir a perda de gordura independentemente do comportamento.
Nota de investigação para o planeamento de estudos
Se um desenho utilizar ambas as substâncias em paralelo, a métrica entre os efeitos isolados deve ser clara: marcadores lipídicos (NEFA, glicerol) para a lipólise direta, endpoints de composição corporal para o efeito global, e marcadores de glicose e insulina para a modulação metabólica. A mistura dos endpoints dificulta a atribuição dos efeitos.
Para estudos que pretendam exclusivamente modelar o metabolismo lipídico sem o amplo envolvimento das incretinas, o AOD-9604 é a ferramenta mecanisticamente limpa. Para estudos que pretendam mapear o quadro metabólico completo, o Retatrutide continua a ser a substância com a base de dados mais robusta nas fases 2 e 3 atualmente disponíveis.
Aquisição e garantia de qualidade
Ambos os péptidos são fornecidos pela Peptides Direct como pó liofilizado. Cada lote é testado de forma independente pela Janoshik Analytical por HPLC quanto à identidade e pureza (≥98%). O certificado de análise (CoA) está disponível, específico por lote, na respetiva página de produto e contém pureza, data da medição e número de lote para total rastreabilidade.
Para a reconstituição recomenda-se água bacteriostática (qualidade USP), igualmente disponível na loja.
Investigação seletivamente lipolítica
Investigação metabólica sistémica
Fontes
- Jastreboff AM et al. Retatrutide, a Triple-Hormone Receptor Agonist, for Obesity - A Phase 2 Trial. NEJM, 2023. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37366315/
- Eli Lilly. Resultados topline do TRIUMPH-4, dezembro de 2025: https://www.lilly.com/news/stories/what-to-know-about-retatrutide
- Ng FM, Bornstein J. Hyperglycemic action of synthetic C-terminal fragments of human growth hormone. Am J Physiol, 1978/trabalhos subsequentes da década de 1990 sobre a especificidade lipolítica do fragmento 176-191.
- Heffernan M et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta3-AR knock-out mice. Endocrinology, 2001.
Este artigo destina-se exclusivamente a fins informativos no âmbito da investigação científica.
Disclaimer: FOR RESEARCH USE ONLY. Todos os produtos da Peptides Direct destinam-se exclusivamente à investigação in vitro e a utilização laboratorial. Não são para consumo humano. Não são para aplicações in vivo. Com a compra, confirma que os produtos não se destinam à ingestão ou a qualquer outra aplicação em seres humanos.
Investigação em Portugal
Para investigadores em Portugal, a aquisição de péptidos para investigação enquadra-se numa combinação de legislação nacional e europeia.
- Autoridade competente
- INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) sob supervisão europeia da EMA
- IVA
- IVA português de 23% incluído no preço
- Prazo de entrega em Portugal continental
- 3 a 5 dias úteis a partir do nosso armazém da UE; ilhas dos Açores e Madeira podem exigir prazo adicional
Os péptidos comercializados para fins de investigação não são regulados como medicamentos pelo Decreto-Lei n.º 176/2006 desde que não sejam feitas afirmações terapêuticas dirigidas ao consumidor final e a venda se limite ao uso laboratorial. O INFARMED concentra a sua fiscalização principalmente no mercado paralelo de análogos de GLP-1 para perda de peso, não em vendas de pequeno volume entre laboratórios exclusivamente para fins científicos. Os Açores e a Madeira encontram-se fora do território aduaneiro comum e podem gerar custos adicionais de desalfandegamento. Cada lote é identificado pelo nosso sistema de cores em vez de números de série, e o certificado de análise (CoA) do fabricante é facultado a pedido.