GLP-1, GIP e glucagão: Triple agonistas na investigação de péptidos
Como funcionam os triple agonistas como a retatrutida? Comparação dos receptores GLP-1, GIP e glucagão. Mecanismos de acção.
A investigação de péptidos evoluiu nos últimos anos dos agonistas de receptor único, como a semaglutida, passando por conceitos duais como a tirzepatida, para os triple agonistas. Estas moléculas activam simultaneamente três receptores relevantes para o metabolismo energético e da glicose: GLP-1, GIP e glucagão. Por isso, são estudadas intensivamente como abordagem de múltiplos alvos na investigação metabólica.
As questões são lógicas: que funções desempenham estas três vias de sinalização, porque poderia ser útil a sua combinação e quão sólidos são os dados clínicos disponíveis até ao momento? As secções seguintes descrevem os fundamentos científicos e os estudos mais relevantes.
Os três receptores em detalhe
Para compreender a abordagem, é útil um resumo dos três sistemas de receptores envolvidos e das suas funções fisiológicas.
Receptor GLP-1
O péptido semelhante ao glucagão do tipo 1 (GLP-1) é uma hormona incretina libertada no intestino delgado após a ingestão de alimentos. A activação do receptor GLP-1 desencadeia vários efeitos metabolicamente relevantes:
- Secreção de insulina dependente da glicose: o GLP-1 estimula as células beta do pâncreas a secretar insulina, mas apenas quando a glicemia está elevada. Isso reduz o risco de hipoglicemia.
- Supressão do apetite: mecanismos centrais no hipotálamo e no tronco cerebral intensificam a sensação de saciedade e reduzem a ingestão de alimentos.
- Esvaziamento gástrico retardado: a passagem dos alimentos pelo estômago é abrandada, o que atenua os picos glicémicos pós-prandiais.
Os agonistas do receptor GLP-1, como a semaglutida e a liraglutida, constituem a base da terapêutica incretina actual e são a classe mais estudada nesta área.
Receptor GIP
O péptido insulinotrópico dependente da glicose (GIP) é a segunda grande hormona incretina. O seu papel foi longamente debatido e chegou a ser considerado desfavorável na obesidade. Investigações mais recentes produziram uma visão mais matizada:
- Resposta insulínica: o GIP pode reforçar a secreção de insulina dependente da glicose e, em combinação com o GLP-1, melhorar o controlo glicémico.
- Metabolismo das gorduras: o receptor GIP é também expresso em adipócitos. A sua activação influencia o armazenamento de lípidos e a renovação das gorduras. Os mecanismos precisos continuam a ser objecto de investigação activa.
- Saúde óssea: efeitos osteoprotectores têm sido discutidos para o GIP. Se é em que medida isso é clinicamente relevante, ainda está a ser investigado.
Os dados clínicos da tirzepatida, um agonista dual GLP-1/GIP, demonstram que o GIP pode ser farmacologicamente relevante. Em estudos pivotais, a combinação obteve efeitos mais marcados sobre o peso e o controlo glicémico do que vários braços comparadores baseados em GLP-1 anteriormente estabelecidos.
Receptor do glucagão
O glucagão é tradicionalmente considerado o antagonista da insulina porque eleva a glicemia. A sua inclusão em agentes metabólicos parece por isso contraintuitiva à primeira vista. A lógica científica baseia-se no facto de o glucagão poder desencadear efeitos metabólicos para além da sua acção glicémica:
- Dispêndio energético: dados pré-clínicos e clínicos precoces sugerem que os sinais do glucagão podem aumentar o dispêndio energético.
- Metabolismo hepático: o glucagão influencia a produção hepática de glicose, a glicogenólise e o metabolismo lipídico.
- Degradação das gorduras: o aumento da mobilização e da oxidação lipídica são discutidos como possíveis contribuições para a redução de peso.
O glucagão na combinação
O efeito potencialmente hiperglicemiante do glucagão deve ser compensado nas moléculas combinadas pela activação simultânea do GLP-1 e, em parte, do GIP. Em que medida este equilíbrio é alcançado a diferentes doses e em diferentes grupos de doentes é uma questão central no desenvolvimento clínico.
Porque combinar? A lógica dos efeitos complementares
A ideia por trás dos multi-agonistas não é simplesmente "mais receptores = mais efeito". No centro estão mecanismos complementares que abordam diferentes aspectos do metabolismo simultaneamente.
GLP-1 + GIP: a activação incretina dual pode reforçar a resposta insulínica e melhorar o controlo glicémico. Que o GIP atenue de forma fiável os efeitos secundários gastrointestinais não está, contudo, geralmente estabelecido e depende do composto, da dose e do desenho do estudo.
GLP-1 + glucagão: o GLP-1 pode compensar parcialmente os efeitos hiperglicemiantes do glucagão, enquanto o glucagão pode contribuir para um maior dispêndio energético.
GIP + glucagão: efeitos complementares sobre o metabolismo lipídico e a homeostase glicémica são discutidos para esta combinação. As afirmações sobre a preservação da massa muscular devem ser formuladas com cautela por ora, dado que os dados em humanos continuam limitados.
A combinação tripla pretende reunir estes princípios numa única molécula:
- Redução do apetite, principalmente através do GLP-1
- Resposta insulínica dependente da glicose melhorada através do GLP-1 e GIP
- Uma possível contribuição adicional para o dispêndio energético através do glucagão
- Regulação simultânea do peso, da glicose e de outros parâmetros metabólicos
Efeitos aditivos vs. sinérgicos
Em farmacologia, distingue-se entre efeitos aditivos (1+1=2) e efeitos sinérgicos (1+1=3). Para os triple agonistas, a hipótese de efeitos sinérgicos é biologicamente plausível, mas as provas variam consoante o parâmetro de avaliação.
Gerações numa perspectiva geral: Mono -> Dual -> Triple
O desenvolvimento pode ser dividido de forma simplificada em três gerações:
Geração 1, mono-agonistas (GLP-1)
- Exemplos: semaglutida, liraglutida
- Redução de peso em estudos: aproximadamente 15 a 17 % (semaglutida 2,4 mg, programa STEP)
- Pontos fortes: bem caracterizados, ampla base de dados
- Limitação: efeitos secundários gastrointestinais, efeito plateau na redução de peso
Geração 2, agonistas duais (GLP-1/GIP)
- Exemplo: tirzepatida
- Redução de peso em estudos: aproximadamente 21 a 23 % (tirzepatida 15 mg, SURMOUNT-1)
- Pontos fortes: maior eficácia do que o mono-GLP-1 em endpoints chave
- Limitação: sem via directa de sinalização do glucagão
Geração 3, triple agonistas (GLP-1/GIP/glucagão)
- Exemplo: retatrutida
- Redução de peso em estudos: no estudo de fase 2 publicado da retatrutida foi relatada uma redução de até 24,2 % após 48 semanas. Para o TRIUMPH-4, a Lilly comunicou em dezembro de 2025 dados topline com uma perda de peso absoluta média de até 32,3 kg. Este valor não é directamente comparável com percentagens de outros estudos devido ao diferente parâmetro de avaliação.
- Pontos fortes: combinação de efeitos sobre o peso, a glicemia e outros parâmetros metabólicos
- Limitação: o programa de fase 3 ainda decorre; os dados de segurança a longo prazo não estão ainda disponíveis
Evidência para a retatrutida
A retatrutida (LY3437943) é um triple agonista clinicamente avançado da Eli Lilly. O péptido activa os receptores para GIP, GLP-1 e glucagão.
Estudo de fase 2 (NEJM, 2023)
O estudo de fase 2 no New England Journal of Medicine examinou a retatrutida durante 48 semanas em 338 adultos com obesidade ou excesso de peso sem diabetes tipo 2 (Jastreboff et al., 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2301972). No grupo de 12 mg foi relatada uma redução média de peso de -24,2 %. Uma parte dos participantes perdeu mais de 30 % do seu peso inicial. Por se tratar de um estudo de fase 2, as comparações com outros agentes permanecem indirectas.
Principais resultados do estudo de fase 2:
- Redução de peso dependente da dose de -8,7 % (1 mg) a -24,2 % (12 mg) após 48 semanas
- Melhorias em vários parâmetros cardiometabólicos, incluindo glicose em jejum e HbA1c
- Indícios de reduções da gordura hepática nos subgrupos analisados
- Perfil de efeitos secundários semelhante ao de outros agentes baseados em incretinas, predominantemente gastrointestinal
O programa de fase 3 TRIUMPH abrange, segundo a Lilly e o ClinicalTrials.gov, várias indicações e desenhos. Incluem estudos em obesidade ou excesso de peso, diabetes tipo 2, gonartrose, apneia obstrutiva do sono e resultados cardiovasculares e renais. A página de resumo da Lilly actualizada em dezembro de 2025 menciona também estudos em lombalgia crónica e MASLD.
TRIUMPH-4: Primeiros resultados de fase 3 (dezembro de 2025)
Segundo um comunicado da Lilly de 11 de dezembro de 2025, o TRIUMPH-4 estudou adultos com obesidade ou excesso de peso e gonartrose sintomática. A empresa reportou uma perda de peso absoluta média de até 32,3 kg (71,2 lbs) nos braços com doses mais elevadas, juntamente com melhorias na dor e na função. Estes dados provêm de um comunicado de imprensa da empresa e não de uma publicação completa sujeita a revisão por pares.
Um protocolo central de registo é o TRIUMPH-1 (NCT05929066) para obesidade ou excesso de peso sem diabetes tipo 2. Para eventos cardiovasculares e renais corre adicionalmente o TRIUMPH-Outcomes (NCT06383390). A Lilly indica mais resultados do programa de desenvolvimento para 2026 na sua página de resumo da retatrutida; prazos posteriores dependem do avanço do estudo e da análise.
Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GLP-1, GIP e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.
Um agonista duplo dos recetores GIP e GLP-1, pioneiro na sua classe, e um dos compostos mais amplamente estudados na investigação metabólica e de regulação do peso atual. Fornecido como péptido de investigação liofilizado, com certificado de análise por lote, destinado apenas a utilização laboratorial e in vitro.
Outros multi-agonistas em investigação
A retatrutida não é a única abordagem. A pipeline de agonistas multi-receptor continua a crescer:
Survodutida (BI 456906)
A survodutida da Boehringer Ingelheim é um agonista dual GLP-1/glucagão. Isso distingue-a da tirzepatida, que combina GLP-1 e GIP.
- No estudo de fase 2 publicado, as variações médias de peso após 46 semanas atingiram até 14,9 % consoante a dose, face a 2,8 % no grupo placebo
- Existe especial interesse na MASH e MASLD, uma vez que os sinais do glucagão podem influenciar o metabolismo lipídico hepático
- Os estudos de fase 3 para gestão do peso decorrem no programa SYNCHRONIZE
Mazdutida (LY3305677)
A mazdutida, desenvolvida pela Innovent Biologics em colaboração com a Eli Lilly, é igualmente um agonista dual GLP-1/glucagão. O desenvolvimento clínico foi até ao momento documentado principalmente na China.
- No estudo de fase 3 GLORY-1 foram relatadas variações médias de peso de 11,0 % com 4 mg e 14,0 % com 6 mg após 48 semanas
- A população estudada é também relevante, uma vez que muitos estudos de obesidade provinham até ao momento de coortes ocidentais
- Segundo a Innovent, a mazdutida já foi aprovada na China em 2025 para gestão do peso e controlo glicémico na diabetes tipo 2
CagriSema (cagrilintida + semaglutida)
Uma abordagem conceptualmente diferente da Novo Nordisk: em vez de um único multi-agonista, o agonista GLP-1 semaglutida é combinado com o análogo da amilina cagrilintida.
- A amilina reforça a saciedade através de vias de sinalização distintas das do GLP-1
- Nos estudos de fase 3 publicados no New England Journal of Medicine em 2025, o REDEFINE-1 reportou aproximadamente 22,7 % e o REDEFINE-2 aproximadamente 15,7 % de redução de peso na obesidade ou excesso de peso com diabetes tipo 2
- Sem agonismo do glucagão, mas uma abordagem de múltiplos alvos alternativa
- Demonstra que os conceitos de múltiplos alvos não estão limitados aos receptores de incretinas
Perspectivas: O que vem a seguir aos triple agonistas?
A investigação não para em três receptores. Várias linhas de desenvolvimento estão a emergir:
Quad-agonistas e além: teoricamente poderiam ser integrados receptores adicionais, como as vias de sinalização da amilina ou do FGF21. Com cada alvo adicional, porém, aumentam também a complexidade da determinação da dose e o risco de interacções inesperadas.
Formulações orais: a maioria dos agonistas de péptidos actuais é administrada por via subcutânea. As formas orais poderiam ampliar a aplicabilidade prática, mas são farmacologicamente exigentes para péptidos mais complexos.
Combinações personalizadas: em vez de um único multi-agonista para todos, diferentes fenótipos metabólicos poderiam ser abordados de forma mais específica a longo prazo.
Agonistas selectivos para tecidos: péptidos que actuam preferencialmente em determinados tecidos, por exemplo com maior intensidade no fígado e menos de forma sistémica, poderiam reduzir ainda mais os efeitos secundários.
Nota de investigação
Todas as substâncias descritas neste artigo encontram-se em diferentes estádios da investigação clínica. As informações servem exclusivamente para classificação científica e não constituem aconselhamento médico, recomendação terapêutica nem convite à utilização. Os péptidos de investigação não são destinados ao consumo humano.
Perguntas frequentes
Investigação em Portugal
Para investigadores em Portugal, a aquisição de péptidos para investigação enquadra-se numa combinação de legislação nacional e europeia.
- Autoridade competente
- INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) sob supervisão europeia da EMA
- IVA
- IVA português de 23% incluído no preço
- Prazo de entrega em Portugal continental
- 3 a 5 dias úteis a partir do nosso armazém da UE; ilhas dos Açores e Madeira podem exigir prazo adicional
Os péptidos comercializados para fins de investigação não são regulados como medicamentos pelo Decreto-Lei n.º 176/2006 desde que não sejam feitas afirmações terapêuticas dirigidas ao consumidor final e a venda se limite ao uso laboratorial. O INFARMED concentra a sua fiscalização principalmente no mercado paralelo de análogos de GLP-1 para perda de peso, não em vendas de pequeno volume entre laboratórios exclusivamente para fins científicos. Os Açores e a Madeira encontram-se fora do território aduaneiro comum e podem gerar custos adicionais de desalfandegamento. Cada lote é identificado pelo nosso sistema de cores em vez de números de série, e o certificado de análise (CoA) do fabricante é facultado a pedido.