NAD+ vs NMN vs NR: Que Precursor a Investigação Realmente Sustenta?
NAD+ vs NMN vs NR comparados: bioquímica dos precursores, biodisponibilidade e o que os ensaios em humanos mostram, em contexto de investigação.
TL;DR: NAD+ vs NMN vs NR
O NAD+, o NMN e o NR não são três produtos concorrentes. O NAD+ é o ponto final de uma via de recuperação (salvage pathway) partilhada; o NMN e o NR são dois precursores que alimentam essa via através de uma etapa enzimática final comum. Tanto o NR oral como o NMN oral aumentam de forma fiável os metabolitos de NAD+ no sangue em ensaios humanos randomizados, em doses entre 250 mg e 2000 mg/dia, com um perfil de segurança a curto prazo consistente. O NAD+ direto (oral ou IV) é o que tem menos dados em humanos dos três; um pequeno estudo-piloto IV verificou que o NAD+ infundido não aumentou o NAD+ sanguíneo nas primeiras duas horas. Aumentar o NAD+ sanguíneo não se traduz de forma fiável num benefício funcional: um ECR sobre sensibilidade à insulina não encontrou melhoria apesar de um aumento confirmado dos precursores de NAD+, uma meta-análise sobre força muscular e fragilidade também não encontrou benefício, e um ensaio de exercício físico distinto mostrou resultados funcionais mistos sem sequer ter medido o NAD+ sanguíneo. Nenhum ensaio em humanos de qualquer precursor mediu longevidade ou mortalidade. Tudo o que se segue é mecanismo pré-clínico mais ensaios humanos de curta duração, não uma garantia de longevidade.
Uma Via, Três Pontos de Entrada
O marketing em torno dos estimuladores de NAD+ tende a apresentar o NAD+, o NMN e o NR como produtos rivais, como se escolher entre eles fosse como escolher entre dois medicamentos diferentes. Do ponto de vista bioquímico, essa forma de apresentar as coisas está errada. Os três convergem na mesma via enzimática.
As células mantêm o seu reservatório de NAD+ sobretudo através da via de recuperação (salvage pathway), a via dominante no tecido adulto, em contraste com a via de novo, minoritária, a partir do triptofano da dieta. Três substratos alimentam uma única etapa enzimática partilhada:
A nicotinamida (NAM), o produto de degradação do próprio NAD+, é reciclada pela NAMPT (nicotinamide phosphoribosyltransferase) em NMN. Esta é a etapa limitante de toda a via, e a atividade da NAMPT é referida como diminuindo com a idade em vários tecidos.
O ribósido de nicotinamida (NR) é fosforilado diretamente em NMN pelas cinases 1 e 2 do ribósido de nicotinamida (NRK1/2), contornando completamente a NAMPT. É essa a razão específica pela qual o NR desperta interesse em investigação mesmo quando a atividade da NAMPT parece comprometida.
O mononucleótido de nicotinamida (NMN), produzido endogenamente ou fornecido como suplemento, é o precursor final partilhado. As NMNAT1, 2 e 3 (três isoformas localizadas em tecidos específicos, no núcleo, no Golgi e nas mitocôndrias) adicionam um grupo adenilil proveniente do ATP para converter o NMN em NAD+ (Covarrubias et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2021, PMID 33353981).
Ou seja, o NR e o NMN não são dois destinos
São duas vias de acesso diferentes à mesma etapa final de NMN para NAD+. A verdadeira questão de investigação não é "NAD+ ou NMN ou NR", mas sim qual dessas vias de acesso consegue efetivamente fazer chegar mais moléculas intactas às células, e se aumentar o reservatório tem realmente relevância funcional depois de lá chegar.
O NAD+ direto é um caso estruturalmente diferente: um dinucleótido (cerca de 663 Da, dois nucleótidos unidos por uma ponte pirofosfato), em contraste com o mononucleótido único do NMN (cerca de 334 Da) e o nucleósido isolado do NR (cerca de 255 Da, o menor dos três, que se pensa atravessar as membranas através de transportadores de nucleósidos, associados a um mecanismo de retenção intracelular mediado pela NRK). O tamanho do NAD+ e a sua dupla carga fosfato significam que não consegue atravessar uma membrana celular intacta por difusão simples, e não existe nenhum importador dedicado de NAD+ inteiro confirmado em células de mamíferos. O NAD+ oral é, em grande parte, degradado pelas enzimas intestinais e pela microbiota antes de a absorção sequer se tornar relevante.
Coenzima celular essencial que diminui com a idade. Alimenta o metabolismo energético de cada célula, ativa as sirtuínas (genes da longevidade) e apoia a reparação do ADN. Uma molécula fundamental na investigação do envelhecimento e da longevidade.
O Que os Ensaios em Humanos Realmente Mediram
Segue-se um resumo dos dados controlados em humanos para cada precursor: o que foi administrado, durante quanto tempo, e o que mudou.
Ribósido de nicotinamida (NR)
O primeiro ensaio farmacocinético em humanos do NR administrou doses orais únicas de 100, 300 e 1000 mg a participantes humanos. Estabeleceu que o NR é biodisponível por via oral e produz um aumento dose-dependente do metaboloma de NAD+ no sangue, com um único participante-piloto a mostrar um aumento do NAD+ sanguíneo até 2,7 vezes e, criticamente, sem a reação de rubor (flushing) causada pelo ácido nicotínico (Trammell et al., Nat Commun 2016, PMID 27721479).
Um ensaio cruzado, randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, de 2x6 semanas, administrou depois 1000 mg/dia de NR a adultos saudáveis entre os 55 e os 79 anos. O NAD+ nas células mononucleares do sangue periférico aumentou cerca de 60 por cento face ao placebo, e o NAAD, um biomarcador de síntese mais sensível, aumentou cerca de 5 vezes. O regime foi bem tolerado, sem alteração significativa da pressão arterial ou da rigidez arterial, ainda que estes fossem parâmetros secundários e exploratórios e o ensaio não tivesse poder estatístico suficiente para detetar um efeito nesses parâmetros (Martens et al., Nat Commun 2018, PMID 29599478).
Um ECR de 12 semanas elevou depois a dose para 2000 mg/dia de NR em 40 homens obesos, resistentes à insulina, entre os 40 e os 70 anos. Foi seguro, sem eventos adversos graves, mas a sensibilidade à insulina, a eliminação e oxidação da glucose, o gasto energético, o metabolismo lipídico e a composição corporal permaneceram inalterados face ao placebo, um resultado de eficácia claramente negativo, apesar de o precursor fazer aquilo que se espera dele do ponto de vista bioquímico (Dollerup et al., Am J Clin Nutr 2018, PMID 29992272).
O ensaio de NR mais invulgar até à data é o NADPARK, um ECR de Fase I com 30 pessoas com doença de Parkinson. O NR foi bem tolerado e produziu um aumento significativo, embora variável, dos níveis de NAD cerebral (medidos por MRS), juntamente com uma redução dos marcadores inflamatórios no LCR e alterações clínicas modestas e variáveis, um dos poucos ensaios em humanos a mostrar que um precursor consegue aumentar o NAD cerebral, e não apenas o NAD sanguíneo (Brakedal et al., Cell Metab 2022, PMID 35235774).
Mononucleótido de nicotinamida (NMN)
O primeiro estudo agudo de segurança e farmacocinética do NMN administrou doses orais únicas até 500 mg a 10 homens japoneses saudáveis. Foi seguro, bem tolerado e metabolizado eficientemente, embora fosse pequeno, curto e sem dados sobre administração crónica (Irie et al., Endocr J 2020, PMID 31685720).
Um ECR de 10 semanas administrou 250 mg/dia de NMN a mulheres pós-menopáusicas, com excesso de peso ou obesidade, e pré-diabéticas. A eliminação de glucose estimulada pela insulina (clamp) e a sinalização de insulina no músculo esquelético aumentaram ambas face ao placebo, e genes de remodelação muscular como o PDGFRB foram sobrerregulados. O peso corporal não mudou, e não foram reportados efeitos adversos (Yoshino et al., Science 2021, PMID 33888596).
Um ECR de 12 semanas com 250 mg/dia de NMN em 30 adultos saudáveis encontrou um aumento significativo do NAD+ no sangue total face ao placebo, sem efeitos adversos, um dos conjuntos de dados mais claros a confirmar que "o NMN oral aumenta de forma fiável o NAD+ sanguíneo" (Okabe et al., Front Nutr 2022, PMID 35479740).
Um ECR de 60 dias, com 4 braços e várias doses (placebo, 300, 600, 900 mg/dia), em adultos saudáveis de meia-idade, encontrou um aumento significativo do NAD+ sanguíneo em todos os braços de NMN, tanto no dia 30 como no dia 60 (p menor ou igual a 0,001). A distância percorrida no teste de marcha de seis minutos melhorou mais entre 600 e 900 mg/dia, e os marcadores de idade biológica pioraram no grupo placebo enquanto se mantiveram estáveis no grupo NMN, sem eventos adversos em nenhuma dose; os autores assinalaram 600 mg/dia como um aparente ponto ideal (Yi et al., Geroscience 2023, PMID 36482258).
Um ECR de 6 semanas, com 4 braços (placebo, 300, 600, 1200 mg/dia), em 48 corredores amadores, não encontrou diferença significativa no VO2máx em nenhuma dose, mas o limiar ventilatório e a eficiência de utilização do oxigénio melhoraram de forma dose-dependente nas doses média e alta. O NAD+ sanguíneo em si não foi reportado neste ensaio, uma limitação real, uma vez que este apenas mediu parâmetros funcionais de exercício (Liao et al., J Int Soc Sports Nutr 2021, PMID 34238308).
Aumentar o biomarcador não é o mesmo que o resultado funcional
Uma revisão abrangente dos ensaios em humanos com NR e NMN resumiu a situação sem rodeios: ambos são seguros, bem tolerados, e aumentam de forma fiável os níveis de metabolitos de NAD+ no sangue ou no plasma, mas "muitos ensaios clínicos até à data não fornecem evidência de que a suplementação oral destes precursores de NAD+ tenha aumentado os níveis de NAD+ nos tecidos", em contraste com o sangue, e apenas dados limitados e inconsistentes mostram benefícios funcionais clinicamente relevantes (Freeberg et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2023, PMID 37068054). Essa diferença entre sangue e tecido é a questão central por resolver em todo este campo, e é exatamente por isso que um ensaio pode aumentar os níveis de precursores de NAD+ e, ainda assim, reportar que nada funcional mudou no mesmo artigo, como aconteceu com Dollerup (PMID 29992272).
Uma meta-análise que agrupou ensaios de NMN e NR em adultos com idade média superior a 60 anos não encontrou nenhum efeito significativo do NMN sobre o índice de massa muscular esquelética, a força de preensão manual, a velocidade da marcha ou o teste de levantar-sentar 5 vezes. O NR mostrou resultados mistos: melhoria da distância percorrida a pé apenas em doentes com doença arterial periférica, e pioria das pontuações de função física em doentes com défice cognitivo ligeiro. Os autores concluíram que a evidência atual não sustenta o uso de NMN ou NR para preservar a massa muscular, a função ou prevenir a fragilidade em adultos idosos, um desafio direto ao pressuposto de "aumentar o NAD+, obter um benefício muscular" que está por trás da maior parte do marketing destes compostos (Prokopidis et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2025, PMID 40275690).
NAD+ direto
O único estudo-piloto farmacocinético em humanos disponível para o NAD+ direto infundiu 750 mg por via intravenosa ao longo de 6 horas em 8 homens saudáveis, com 3 controlos de soro fisiológico, e não tinha parâmetros de eficácia clínica. O resultado principal desmonta o pressuposto de "basta infundir": o NAD+ infundido não aumentou o NAD+ sanguíneo durante as primeiras 2 horas, sugerindo uma degradação extracelular ou de primeira passagem substancial antes de chegar aos tecidos (Grant et al., Front Aging Neurosci 2019, PMID 31572171). Se a infusão IV de NAD+ intacto não aumenta o NAD+ sanguíneo de forma direta, um produto de NAD+ oral, que tem ainda de sobreviver às enzimas intestinais e à degradação extracelular de primeira passagem, enfrenta um problema ainda maior.
Peptídeo de sinalização de origem mitocondrial (16 aminoácidos) que reproduz os efeitos do exercício a nível celular. Ativa a AMPK, melhora a captação de glicose e otimiza o metabolismo lipídico - ferramenta-chave na investigação metabólica e da longevidade.
Tetrapéptido (Ala-Glu-Asp-Gly) que ativa a telomerase, a enzima responsável pela manutenção do comprimento dos telómeros. Um dos péptidos mais estudados na investigação da longevidade, desenvolvido pelo Prof. Khavinson no Instituto de Biorregulação de São Petersburgo.
Três Ideias Erradas que Vale a Pena Abandonar
"O NMN tem o seu próprio transportador dedicado, por isso entra nas células melhor do que o NR." Esta afirmação remonta a um único estudo de 2019 no intestino de ratinho, que propôs que a proteína Slc12a8 é um transportador de NMN dependente de sódio (Grozio et al., Nat Metab 2019, PMID 31131364). No mesmo ano, uma refutação direta do grupo de bioquímica do NAD+ de Charles Brenner reanalisou os dados de transporte e considerou a metodologia pouco sólida (Schmidt e Brenner, Nat Metab 2019, PMID 32694648). Os autores originais defenderam os seus dados em resposta, pelo que a afirmação permanece cientificamente contestada, e não confirmada. O modelo mais conservador, e mais amplamente citado, é que o NMN extracelular é primeiro desfosforilado em NR, pela enzima CD73, antes sequer de entrar nas células, o que significa que o NMN pode entrar sobretudo pela via do NR, e não por um atalho próprio e exclusivo.
"Um valor crescente de NAD+ no sangue prova que o suplemento está a funcionar onde realmente importa." Como nota a revisão de Freeberg acima, a maioria dos ensaios em humanos confirma um aumento no sangue ou no plasma sem confirmar um aumento paralelo do NAD+ nos tecidos (músculo, cérebro, fígado). Os modelos animais apontam o NAD+ tecidual, e não o NAD+ sanguíneo, como o motor do declínio relacionado com a idade (Covarrubias et al., PMID 33353981), mas essa relação causal ainda não foi estabelecida em ensaios humanos. O NADPARK (PMID 35235774) é um dos pouquíssimos ensaios a medir diretamente o NAD cerebral por MRS, e encontrou efetivamente um aumento, mas "significativo, ainda que variável", com apenas uma alteração clínica ligeira.
"As infusões IV ou injetáveis de NAD+ são a opção premium, a mais eficaz." Ironicamente, esta via é a que tem a evidência em humanos mais fraca das três. Existem apenas um ou dois pequenos estudos-piloto, um deles mostrando diretamente que o NAD+ infundido não aumenta o NAD+ sanguíneo nas primeiras duas horas, e dados de tolerabilidade distintos apontam para um perfil de efeitos secundários pior para o NAD+ infundido do que aquele que o NR ou o NMN orais mostram nos seus registos de ensaios.
UE vs EUA: um caso de estudo sobre por que motivo o estatuto regulatório não é um sinal de qualidade
Nem o NAD+, nem o NMN, nem o NR são aprovados pela FDA ou pela EMA como medicamento para qualquer indicação. O NR tem sido vendido nos EUA e na UE como suplemento alimentar ou ingrediente de novel food (comercializado como Niagen e produtos semelhantes) sem o problema da cláusula de exclusão que afetou o NMN. O estatuto do NMN nos EUA teve avanços e recuos: no outono de 2022, a FDA determinou que o NMN estava excluído da definição de suplemento alimentar, com base na teoria de que tinha sido primeiro autorizado para investigação como medicamento antes de ser comercializado como suplemento, o que tornava tecnicamente ilegal a sua venda nos EUA durante cerca de três anos. Após uma petição cidadã em 2023 e um processo judicial da indústria, a FDA inverteu essa posição em setembro de 2025, determinando que estava documentado que o NMN já era comercializado como suplemento nos EUA desde 2017, antes da autorização de investigação de novo medicamento (IND). O NMN volta a ser legal como suplemento nos EUA, mas o episódio deixa um ponto que vale a pena reter: nenhum destes três compostos alguma vez completou um percurso de aprovação como medicamento nos EUA ou na UE, e as "clínicas de NAD+" IV operam num espaço de bem-estar em grande parte não regulado, e não num espaço validado medicamente.
Segurança, com Honestidade
Em todos os ECR em humanos aqui citados para o NR e o NMN orais, a tolerabilidade foi consistente: nenhum evento adverso grave nas doses estudadas, e nenhuma anomalia clinicamente significativa nas análises de segurança de rotina, ao longo de um período de oito anos e de grupos de ensaio independentes nos EUA, no Japão, na China, na Dinamarca e na Noruega. Algumas ressalvas honestas devem acompanhar esta tranquilidade.
A duração dos ensaios é curta, a maioria dura entre 6 e 12 semanas, e a administração oral crónica mais longa encontrada aqui foi de cerca de 90 dias, com 600 a 900 mg/dia de NMN. A segurança a vários anos não está estabelecida, sendo apenas inferida a partir da tolerabilidade a curto prazo e do historial de segurança, mais longo, da família da niacina e da nicotinamida em geral. As amostras são também pequenas a moderadas, normalmente entre 10 e cerca de 48 participantes por braço, sem poder estatístico suficiente para detetar eventos adversos raros.
O NAD+ direto, IV ou injetado, apresenta um sinal distinto e menos tranquilizador. O estudo-piloto farmacocinético de Grant acima referido não mostrou aumento precoce do NAD+ sanguíneo, e dados retrospetivos pequenos e distintos descrevem sintomas gastrointestinais e de tipo cardiovascular moderados a graves (rubor, aperto no peito, náuseas), exigindo taxas de infusão lentas, um perfil de tolerabilidade distinto do que os ensaios orais de NR e NMN acima referidos mostram.
Nenhum dos ensaios aqui referidos visou especificamente interações medicamentosas, gravidez, uso pediátrico ou sinais de risco de cancro a longo prazo. A biologia do NAD+ e da NAMPT cruza-se com vias de proliferação celular, uma precaução teórica que algumas revisões levantam para populações com cancro ativo ou recente, ainda que nenhum dos ECR aqui revistos tenha testado isso diretamente.
O NAD+ no Contexto Mais Amplo da Investigação sobre Longevidade e Mitocôndrias
O metabolismo do NAD+ raramente surge isolado na investigação sobre longevidade. Dois outros compostos do nosso catálogo tocam em biologia adjacente, com a mesma honestidade sobre a maturidade da evidência aqui aplicada.
O MOTS-c é um péptido de origem mitocondrial estudado sobretudo como ativador da AMPK em modelos animais de fisiologia metabólica e do exercício, adjacente ao eixo energético mitocondrial que o NAD+ também alimenta, com dados de resultados em humanos ainda escassos a inexistentes. O epitalon é estudado na literatura sobre geroprotetores, sobretudo em trabalho russo em animais e culturas de células sobre a atividade da telomerase, uma base de evidência igualmente dominada por dados pré-clínicos. Nenhum dos dois deve ser lido como mais validado do que os dados sobre precursores de NAD+ acima apresentados, ambos são promissores do ponto de vista mecanístico e escassos em dados de resultados em humanos.
Para saber mais especificamente sobre o NAD+ e o envelhecimento cerebral, consulte o nosso artigo complementar: NAD+ 2026: Envelhecimento, Saúde Cerebral e o Que os Estudos em Humanos com NMN Realmente Mostram.
Função mitocondrial, metabolismo NAD+, manutenção dos telómeros
Investigação sobre precursores de NAD+ e a via de recuperação
Investigação mitocondrial e metabólica
Investigação sobre geroprotetores e telómeros
Perguntas Frequentes
Este artigo descreve resultados de investigação apenas para fins de investigação e educação. Nada aqui constitui aconselhamento médico, um protocolo de tratamento ou uma recomendação de dosagem para humanos. Todos os materiais de péptidos de investigação vendidos através desta loja destinam-se exclusivamente a uso laboratorial e de investigação, e não a consumo humano.
Investigação em Portugal
Para investigadores em Portugal, a aquisição de péptidos para investigação enquadra-se numa combinação de legislação nacional e europeia.
- Autoridade competente
- INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) sob supervisão europeia da EMA
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- IVA português de 23% incluído no preço
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- 3 a 5 dias úteis a partir do nosso armazém da UE; ilhas dos Açores e Madeira podem exigir prazo adicional
Os péptidos comercializados para fins de investigação não são regulados como medicamentos pelo Decreto-Lei n.º 176/2006 desde que não sejam feitas afirmações terapêuticas dirigidas ao consumidor final e a venda se limite ao uso laboratorial. O INFARMED concentra a sua fiscalização principalmente no mercado paralelo de análogos de GLP-1 para perda de peso, não em vendas de pequeno volume entre laboratórios exclusivamente para fins científicos. Os Açores e a Madeira encontram-se fora do território aduaneiro comum e podem gerar custos adicionais de desalfandegamento. Cada lote é identificado pelo nosso sistema de cores em vez de números de série, e o certificado de análise (CoA) do fabricante é facultado a pedido.