Метаболические пептиды нового поколения: Сурводутид, Маздутид и Кагрилинтид

Семаглутид и тирзепатид в настоящее время задают точку отсчёта для инкретинной терапии снижения веса. Следующая волна метаболических пептидов изучает, могут ли более широкие комбинации сигнальных путей или сочетание GLP-1 с неинкретиновыми сигналами насыщения расширить эти результаты на ожирение, сахарный диабет 2-го типа и заболевания печени.

Три программы часто обсуждаются вместе, но работают по-разному: сурводутид, маздутид и кагрилинтид. Два из них являются двойными агонистами GLP-1/глюкагона, тогда как кагрилинтид - это аналог амилина, разрабатываемый главным образом в рамках CagriSema с семаглутидом.

Сурводутид (BI 456906): Двойной агонист GLP-1/глюкагона

Сурводутид - это двойной агонист рецепторов GLP-1 и глюкагона, разрабатываемый Boehringer Ingelheim по лицензии от Zealand Pharma. Он сочетает эффекты, связанные с GLP-1-сигнализацией, на аппетит и опустошение желудка с активностью рецептора глюкагона, которая может поддерживать окисление липидов печени и энергетические затраты.

Зачем добавлять глюкагон?

Активация рецептора глюкагона может повышать уровень глюкозы в крови, но также связана с изменениями в метаболизме жиров печени и энергетического баланса. Вот почему двойные агонисты GLP-1/глюкагона изучаются не только при ожирении, но и при MASH и связанных с ней эндпоинтах.

Это делает сурводутид актуальным для исследователей, изучающих метаболически ассоциированную стеатотическую болезнь печени (MASLD) и, более конкретно, метаболически ассоциированный стеатогепатит (MASH).

Данные клинических испытаний

Сурводутид получил данные 2-й фазы при ожирении и MASH:

• Снижение веса: В исследованиях ожирения группы с наибольшей дозой сообщали о снижении массы тела приблизительно на 18-19% за 46 недель.
• Эндпоинты печени: В сообщении Boehringer по MASH 2-й фазы до 83,0% леченных взрослых демонстрировали улучшение MASH по сравнению с плацебо, и до 64,5% взрослых с фиброзом F2/F3 достигли улучшения фиброза без ухудшения MASH через 48 недель. Этот же обзор сообщал об относительном снижении содержания жира в печени до 64,3% и что 87,0% взрослых достигли по меньшей мере 30% относительного снижения жира печени. (Boehringer, 7 июня 2024)
• Программа 3-й фазы: Программа Boehringer по ожирению включает исследования SYNCHRONIZE. Для заболеваний печени компания объявила о клинических испытаниях 3-й фазы LIVERAGE и LIVERAGE-Cirrhosis в октябре 2024 года. (Boehringer, 8 октября 2024)
• Статус Прорыв в терапии: FDA США присвоила сурводутиду статус «Прорывной терапии» для взрослых с нецирротическим MASH и умеренным или передовым фиброзом в сентябре 2024 года согласно объявлению Boehringer в октябре 2024 года. (Boehringer, 8 октября 2024)

Сводка по механизму

Retatrutidemetabolic

Первый пептид тройного действия: GLP-1 + GIP + глюкагон. До 24% снижения массы тела в клинических испытаниях.

Маздутид (IBI362 / LY3305677): Параллельная программа GLP-1/глюкагона

Маздутид - это также двойной агонист рецепторов GLP-1/глюкагона. Innovent описывает его как взятый в лицензию от Lilly, не наоборот. Промежуточные материалы Innovent 2025 перечисляют права на программу для Китая, Гонконга, Тайваня и Макао. (Промежуточные результаты Innovent 2024, Промежуточные результаты Innovent 2025)

Сроки разработки

Позднефазовая разработка маздутида разделила ожирение и диабет 2-го типа на отдельные программы:

• Ожирение/избыточный вес: Innovent сообщил, что первый NDA маздутида для хронического контроля веса у взрослых с ожирением или избыточным весом был принят NMPA Китая в феврале 2024 года. (Промежуточные результаты Innovent 2024)
• Диабет 2-го типа: Innovent сообщил, что второй NDA маздутида для СД-2 был принят NMPA Китая в августе 2024 года. (Промежуточные результаты Innovent 2024)
• Статус одобрения: Промежуточная презентация Innovent 2025 года перечислила маздутид как одобренный в Китае, Гонконге, Тайване и Макао для ожирения (4/6 mg) и СД-2 (4/6 mg). (Промежуточные результаты Innovent 2025)

Названия испытаний также следует различать. GLORY-1 было исследованием 3-й фазы при ожирении/избыточном весе. DREAMS-1, DREAMS-2 и DREAMS-3 были исследованиями 3-й фазы при диабете. Поэтому неверным будет описывать GLORY-1 как исследование СД-2.

Клинические результаты

Доступные материалы Innovent поддерживают более осторожное резюме:

• Ожирение: Innovent сообщил, что GLORY-1 достиг своего первичного и всех вторичных эндпоинтов у взрослых с ожирением или избыточным весом. В обновлении ADA июня 2024 маздутид 6 mg обеспечил снижение веса, скорректированное на плацебо, на 14,4% на 48-й неделе. (Промежуточные результаты Innovent 2024)
• Жир печени: В том же обновлении Innovent сообщил об 80,2% снижении содержания жира в печени на 48-й неделе у участников GLORY-1 с исходным содержанием жира в печени не менее 10%. (Промежуточные результаты Innovent 2024)
• Диабет 2-го типа: Innovent заявил в 2024 году, что DREAMS-1 и DREAMS-2 достигли эндпоинтов исследования, причём DREAMS-3 продолжается. (Промежуточные результаты Innovent 2024)
• Более широкая программа: Материалы Innovent 2025 года демонстрируют дополнительное развитие при ожирении, ожирении с OSAS, ожирении с MAFLD, MASH, HFpEF и ожирении подростков. (Промежуточные результаты Innovent 2025)

Участие Lilly

Структура сотрудничества важна, поскольку часто неправильно интерпретируется. Согласно собственным сообщениям Innovent, маздутид - это программа GCG/GLP-1, разработанная Lilly, которую Innovent взяла по лицензии для региональных прав.

Retatrutidemetabolic

Первый пептид тройного действия: GLP-1 + GIP + глюкагон. До 24% снижения массы тела в клинических испытаниях.

Кагрилинтид: Подход аналогов амилина

Кагрилинтид идёт другим путём. Это долгодействующий аналог амилина, разработанный Novo Nordisk, а не пептид GLP-1. Амилин совыделяется вместе с инсулином и способствует сигнализации насыщения, опустошению желудка и постпрандиальной регуляции глюкагона.

Зачем амилин?

Амилин действует через нервные пути, которые только частично перекрываются с GLP-1-сигнализацией. Вот почему кагрилинтид разрабатывался главным образом как партнёр комбинации для семаглутида, а не как прямой заменитель агонистов рецептора GLP-1.

CagriSema: Комбинация программы

Главная история в поздней фазе - это CagriSema, комбинация с фиксированной дозой кагрилинтида и семаглутида 2,4 mg.

Программа 3-й фазы REDEFINE поддерживает более точное резюме:

• Снижение веса: В REDEFINE-1 оцениваемое среднее изменение массы тела на 68-й неделе составило -20,4% с CagriSema по сравнению с -3,0% с плацебо по одному из эстимандов, зафиксированному в резюме публикации 3-й фазы. (Резюме ACC публикации NEJM, 2 июля 2025)
• Сравнение с компонентами: В том же отчёте уточняется, что CagriSema обеспечил большую потерю веса, чем кагрилинтид один, семаглутид один или плацебо в REDEFINE-1, и аналогичная закономерность была зафиксирована в REDEFINE-2 для взрослых с ожирением и СД-2. (Резюме ACC публикации NEJM, 2 июля 2025)
• Частота ответов: В резюме ACC отмечается, что больше получателей CagriSema достигли порогов снижения веса >=5%, >=20%, >=25% и >=30% по сравнению с плацебо в REDEFINE-1. (Резюме ACC публикации NEJM, 2 июля 2025)
• Эстиманды имеют значение: Сообщаемые данные о снижении веса в REDEFINE-1 могут отличаться, поскольку в испытании использовался более одного эстиманда. Значения, такие как -20,4% и -22,7%, отражают различные аналитические рамы одного набора данных 3-й фазы, а не противоречие.

Кагрилинтид в качестве монотерапии

В качестве монотерапии кагрилинтид продемонстрировал независимую активность во 2-й фазе. В испытании Lancet, индексированных в PubMed, сообщается о среднем снижении веса на 6,0-10,8% на 26-й неделе в зависимости от дозы, с 10,8% при дозе 4,5 mg. (PubMed / Испытание Lancet 2-й фазы)

Retatrutidemetabolic

Первый пептид тройного действия: GLP-1 + GIP + глюкагон. До 24% снижения массы тела в клинических испытаниях.

Сравнение: двойные агонисты, аналоги амилина и тройные агонисты

Эти программы часто группируются вместе, потому что все они находятся за гранью монотерапии GLP-1 первого поколения. Они, однако, не решают одну и ту же проблему одним и тем же способом.

Сравнение механизмов

Ключевые выводы

Сурводутид и маздутид - оба двойные агонисты GLP-1/глюкагона, но их публичные истории разработки различаются. Сурводутид тесно связан с эндпоинтами MASH и фиброза, тогда как публичные сообщения о маздутиде делают акцент на ожирении, СД-2 и расширяющейся кардиометаболической программе в Большом Китае.

Кагрилинтид относится к тому же более широкому метаболическому обсуждению, но не к узкой категории пептидов GLP-1. Его ценность заключается в том, что он аналог амилина, который можно сочетать с семаглутидом.

Ретатрутид актуален в качестве референсной точки, поскольку он представляет стратегию тройного агониста, но это отличная молекула и программа разработки от трёх, рассмотренных здесь.

Что дальше в исследованиях GLP-1

Несколько тем определяют следующий этап разработки метаболических пептидов:

Оральные формуляции

Оральный семаглутид показал, что пептидное лечение ожирения и диабета не обязательно должно оставаться только инъекционным. Новейшие оральные программы пытаются улучшить экспозицию, удобство и гибкость дозировки, хотя инъекционные формуляции продолжают доминировать в поздних фазах.

Комбинированный подход

CagriSema - это пример комбинированных дополнительных путей вместо добавления большей рецепторной активности в одну молекулу. Аналогичная логика изучается с другими метаболическими гормонами и сигналами, регулирующими аппетит.

Пептиды, направленные на печень

Данные сурводутида удерживали внимание на эндпоинтах, связанных с печенью, таких как разрешение MASH и улучшение фиброза без ухудшения MASH. Это повысило интерес к агентам, которые могут влиять как на биологию ожирения, так и на заболевание печени.

Состав тела

По мере того как достижение большей потери веса становится более реальным, более программ оцениваются не только по общему снижению веса, но и по воздействию на нежировую массу, кардиометаболические маркеры и долгосрочную переносимость.

Выбранные источники

• Boehringer Ingelheim: обновление 2-й фазы MASH/фиброза для сурводутида (7 июня 2024)
• Boehringer Ingelheim: обозначение FDA «Прорывная терапия» и программа 3-й фазы MASH (8 октября 2024)
• Innovent Biologics промежуточные результаты 2024
• Innovent Biologics промежуточные результаты 2025
• Резюме ACC по REDEFINE-1 и REDEFINE-2 / контекст публикации NEJM (2 июля 2025)
• Запись PubMed для испытания Lancet 2-й фазы кагрилинтида

Часто задаваемые вопросы

Данная статья предоставлена в образовательных целях. В ней рассматриваются опубликованные сведения о клинической разработке и регуляторном статусе, которые могут меняться со временем и различаться по регионам. Для получения наиболее актуальной информации обратиться к первичным сообщениям компаний, регистрам испытаний и рецензируемой научной литературе.