Что такое AOD-9604?

AOD-9604 - это синтетический пептид на основе C-концевой области гормона роста человека (остатки 177-191) с добавленным на N-конце тирозином, всего 16 аминокислот. Он был разработан в 1990-х годах в Университете Монаша, чтобы изолировать липолитические свойства hGH без связанных с ростом и диабетогенных эффектов полноразмерного гормона.

Какова аминокислотная последовательность AOD-9604?

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe, с внутримолекулярной дисульфидной связью между двумя остатками цистеина.

Почему AOD-9604 не повышает IGF-1, как hGH?

В описанных in-vitro и животных моделях AOD-9604 не показал связывания с рецептором гормона роста или рецептор-зависимой пролиферации, а клинические испытания не сообщали о значимой разнице в IGF-1. FDA отмечает, что молекулярная мишень и механизм остаются неизвестными, поэтому отсутствие эффектов инсулинорезистентности или роста тканей следует трактовать как наблюдения, специфичные для модели, а не как доказанное общее свойство.

Что показали клинические испытания?

Разработка компанией Metabolic Pharmaceuticals включала рандомизированные контролируемые испытания. 12-недельное испытание фазы 2 сообщило о большей средней потере веса, чем плацебо, но более крупное 24-недельное исследование OPTIONS (536 участников) не показало статистически значимой потери веса по сравнению с плацебо при тестированных дозах, и разработка в качестве средства от ожирения была прекращена около 2007 года. Это прошлые клинические находки, а не рекомендация по дозированию.

Насколько безопасен был AOD-9604 в испытаниях?

По финансируемым спонсором контролируемым испытаниям (около 893 испытуемых, пероральный или внутривенный пути) сообщаемый профиль нежелательных явлений был схож с плацебо, без статистически значимых различий по пероральной толерантности к глюкозе или IGF-1; инсулинорезистентность напрямую не исключалась. FDA считает данные ограниченными, отмечает неясную причинность некоторых серьезных событий и потенциальную иммуногенность, а также указывает, что нет данных о подкожном или трансдермальном воздействии на человека. Безопасность в условиях испытания не является одобрением для применения у человека.

Каков регуляторный статус AOD-9604?

AOD-9604 не имеет разрешения ЕС на продажу в качестве лекарственного средства. Одна компания получила самозаявленное заключение GRAS (Generally Recognized As Safe, общепризнанно безопасно) для него как пищевого ингредиента; FDA не выносило заключения GRAS, и он не входит в реестр уведомлений GRAS FDA. GRAS в любом случае является классификацией пищевой безопасности, а не терапевтическим одобрением. Он предназначен только для исследовательского использования, не для применения у человека.

Чем AOD-9604 отличается от полноразмерного hGH?

AOD-9604 - это C-концевой фрагмент из 16 аминокислот, тогда как hGH - это гормон из 191 аминокислоты. В описанных моделях AOD-9604 не связывался и не активировал рецептор гормона роста и ассоциировался с липолизом, но не с повышением IGF-1. Эти находки послужили основанием для его изучения как зонда метаболизма жиров, хотя FDA отмечает, что его молекулярная мишень неизвестна, поэтому изоляцию пути нельзя считать доказанной.

Что известно об AOD-9604 в исследованиях хряща?

На доклинической кроличьей модели остеоартрита, индуцированного коллагеназой, внутрисуставной AOD-9604 ассоциировался с улучшенной регенерацией хряща по сравнению с контролями, обработанными физраствором, а комбинация с гиалуроновой кислотой работала лучше, чем каждое по отдельности (Kwon and Park, Annals of Clinical and Laboratory Science, 2015). Это доклинические данные; контролируемых исследований хряща на людях недостаточно.

Какие исследовательские дозы встречаются в литературе?

В 12-недельном испытании фазы 2 при ожирении тестировались пероральные дозы 1, 5, 10, 20 и 30 mg в день, а в более крупном испытании OPTIONS тестировались 0,25, 0,5 и 1 mg в день; ни одно не показало убедительной эффективности при тестированных дозах. Утвержденного протокола клинического применения не существует, а самостоятельно сообщаемые в сообществах цифры инъекций не валидированы и не являются рекомендацией.

Как мне проверить чистоту и идентичность AOD-9604?

Единого гарантийного показателя не существует. Запросите специфичный для партии Сертификат анализа и проверьте результат чистоты по HPLC, результат идентичности по MS и заявленный объем тестирования для этой партии на нашей странице /coa. Одна лишь чистота по площади пика HPLC не устанавливает идентичность, содержание или статус примесей.

Как хранится AOD-9604?

Условия хранения должны следовать специфичной для партии валидированной документации о стабильности, а не фиксированному правилу.

Есть ли данные у человека о том, что AOD-9604 вызывает потерю веса?

Неубедительные. 12-недельное испытание предполагало разницу по сравнению с плацебо, но более крупное испытание OPTIONS не обнаружило статистически значимой потери веса при тестированных дозах, и программа по ожирению была прекращена. Испытания характеризовали сигналы безопасности, а не устанавливали клиническую эффективность.

Как я могу проверить качество AOD-9604 перед покупкой?

Запросите специфичный для партии Сертификат анализа и подтвердите, что чистота по HPLC, идентичность по MS и номер партии совпадают с полученным флаконом. Независимое тестирование третьей стороной (для наших партий - Janoshik) информативнее, чем общее заявление.

Законно ли покупать AOD-9604?

AOD-9604 не имеет разрешения ЕС на продажу в качестве лекарственного средства, а его включение в список WADA S2 имеет значение в спортивных контекстах. Маркировка для исследовательского использования сама по себе не устанавливает законность продажи: классификация и законность зависят от представления, предполагаемого использования и национального законодательства и различаются по юрисдикциям, и он не предназначен для применения у человека. Уточните позицию в соответствующем национальном органе и обратитесь за квалифицированной консультацией.

AOD-9604: Что исследователям нужно знать об этом фрагменте hGH

Q: Какой механизм описан для его липолитического эффекта?

Ранняя гипотеза на мышиной модели связывала его хронические эффекты с бета-3 адренергической передачей сигналов. Heffernan et al. (2001, Endocrinology, PMID 11713213) сообщили, что у мышей с нокаутом бета-3 хронический липолитический эффект отсутствовал, тогда как острые энергозатраты и окисление жиров сохранялись, и заключили, что действие не опосредовано напрямую через бета-3 рецепторы. FDA заявляет, что молекулярная мишень и механизм остаются неизвестными, поэтому это находки на животной модели, а не факты для человека.

AOD-9604 - это синтетический пептид, полученный из аминокислот 177-191 гормона роста человека (hGH). Название расшифровывается как "Anti-Obesity Drug 9604" (препарат против ожирения 9604). Он был разработан в 1990-х годах в Университете Монаша в Мельбурне с целью изолировать липолитические эффекты hGH, не вызывая связанных с ростом и диабетогенных побочных эффектов полноразмерного гормона.

AOD-9604metabolic

Модифицированный фрагмент hGH (177-191) для исследований метаболизма жиров и липолиза. Взаимодействует с бета-3 адренергическими рецепторами без ростовых эффектов.

Структура и происхождение

Аминокислотная последовательность AOD-9604:

Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

AOD-9604 состоит из 16 аминокислот: остатки 177-191 из C-концевой области hGH плюс остаток тирозина на N-конце для стабилизации. Дисульфидная связь между двумя остатками цистеина (позиции 7 и 14) необходима для биологической активности.

Важно то, чего фрагменту недостает: в AOD-9604 отсутствует сайт связывания 2 рецептора hGH. Это означает, что пептид не может димеризоваться и активировать рецептор так, как это делает полноразмерный hGH. Это структурное свойство объясняет, почему AOD-9604 не повышает IGF-1, не вызывает инсулинорезистентности и не стимулирует рост тканей.

Механизм действия

Липолитический эффект AOD-9604 реализуется через бета-3 адренергические рецепторы на адипоцитах. Сигнальный каскад приводит к повышению внутриклеточного уровня cAMP, что в свою очередь стимулирует расщепление жира (липолиз) и подавляет образование нового жира (липогенез).

У мышей с нокаутом бета-3 рецептора хронический липолитический эффект отсутствовал, тогда как острые энергозатраты и окисление жиров сохранялись, и авторы сделали вывод, что действие не опосредовано напрямую через бета-3 рецепторы (Heffernan et al., 2001, Endocrinology, PMID 11713213). Точный молекулярный механизм остается неизвестным.

Селективное действие

AOD-9604 был разработан для изоляции жиросжигающих свойств hGH. В описанных испытаниях он не оказывал значимого влияния на уровень глюкозы в крови, чувствительность к инсулину или уровень IGF-1; более широкие выводы об этих эффектах зависят от модели.

Клинические испытания

Клиническая разработка AOD-9604 велась компанией Metabolic Pharmaceuticals (Австралия). Всего было проведено шесть рандомизированных контролируемых исследований.

Испытание фазы II (12 недель)

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном испытании участники, получавшие 1 mg/день AOD-9604, потеряли в среднем 2,6 kg массы тела по сравнению с 0,8 kg в группе плацебо. Также было отмечено улучшение профиля холестерина. Профиль безопасности был без особенностей.

Испытание фазы IIb (24 недели, исследование OPTIONS)

В более крупном исследовании OPTIONS приняли участие 536 испытуемых с ожирением, и в нем тестировались более низкие дозы, чем в испытании фазы II. Результат: при выбранных дозировках не удалось продемонстрировать статистически значимой потери веса по сравнению с плацебо. В 2007 году Metabolic Pharmaceuticals прекратила разработку в качестве средства для лечения ожирения.

Интерпретация результатов испытаний

Клинические данные показывают четкую картину: AOD-9604 хорошо переносился в испытаниях (около 893 испытуемых в шести контролируемых исследованиях), но его эффективность как перорального препарата против ожирения при тестированных дозах не была убедительной. Это не означает, что пептид биологически неактивен, скорее выбранный способ доставки и дозирование оказались недостаточными для клинического одобрения.

Профиль безопасности

Данные о безопасности AOD-9604 необычайно обширны для исследовательского пептида. По всем шести клиническим испытаниям (фазы I, IIa и IIb) с участием около 893 испытуемых сообщалось следующее:

Отсутствие изменений уровня глюкозы натощак или толерантности к глюкозе
Отсутствие влияния на чувствительность к инсулину
Отсутствие повышения IGF-1
Отсутствие подавления гипоталамо-гипофизарной оси
Отсутствие влияния на функцию щитовидной железы или репродуктивные гормоны
Профиль нежелательных явлений неотличим от плацебо (Stier et al., Journal of Endocrinology and Metabolism)

Статус GRAS

Одна компания получила самозаявленное заключение GRAS (Generally Recognized As Safe, общепризнанно безопасно) для AOD-9604 как пищевого ингредиента; FDA США не выносило заключения GRAS, и он не входит в реестр уведомлений GRAS FDA. Важно: GRAS не означает терапевтического одобрения, это исключительно классификация пищевой безопасности.

Интерес к восстановлению хряща

AOD-9604 обсуждался в контексте составов для восстановления хряща на основе доклинических данных о регенерации хряща вместе с профилем безопасности из испытаний. Это не разрешение на продажу в качестве лекарственного средства.

Статус WADA

AOD-9604 включен в Запрещенный список Всемирного антидопингового агентства (WADA) в категории "Пептидные гормоны, факторы роста, родственные субстанции и миметики" (класс S2). Это актуально для исследователей, работающих в области спортивной медицины или физиологии физических нагрузок.

AOD-9604 в сравнении с полноразмерным hGH

Свойство	AOD-9604	hGH (полноразмерный)
Структура	16 аминокислот (C-концевой фрагмент)	191 аминокислота
Липолиз	Да (через бета-3 рецепторы)	Да
Повышение IGF-1	Нет	Да
Инсулинорезистентность	Нет	Да (диабетогенный эффект)
Рост тканей	Нет	Да
Димеризация рецептора	Нет (сайт связывания 2 отсутствует)	Да

Структура

AOD-9604: 16 аминокислот (C-концевой фрагмент)
hGH (полноразмерный): 191 аминокислота

Липолиз

AOD-9604: Да (через бета-3 рецепторы)
hGH (полноразмерный): Да

Повышение IGF-1

AOD-9604: Нет
hGH (полноразмерный): Да

Инсулинорезистентность

AOD-9604: Нет
hGH (полноразмерный): Да (диабетогенный эффект)

Рост тканей

AOD-9604: Нет
hGH (полноразмерный): Да

Димеризация рецептора

AOD-9604: Нет (сайт связывания 2 отсутствует)
hGH (полноразмерный): Да

Ключевое отличие: AOD-9604 отделяет липолитический эффект от остальных действий hGH. Для исследовательских целей это важно, поскольку позволяет изучать пути метаболизма жиров без искажающих эффектов роста и метаболизма глюкозы.

Исследования хряща

Менее известное направление исследований AOD-9604 - регенерация хряща. На кроличьей модели остеоартрита (индуцированного коллагеназой) внутрисуставная инъекция AOD-9604 показала улучшенную регенерацию хряща по сравнению с необработанными контролями (Annu Clin Lab Sci, 2015).

Комбинация AOD-9604 с гиалуроновой кислотой (HA) дала на этой модели лучшие результаты, чем каждое вещество по отдельности. Авторы предполагают синергетический эффект: HA защищает хондроциты, тогда как AOD-9604 стимулирует выработку протеогликанов и коллагена в клетках хряща.

С механистической точки зрения данные позволяют предположить, что AOD-9604 имитирует связанные с развитием каскады, ведущие к восстановлению структур суставного хряща. Переносится ли этот эффект на суставы человека, является предметом продолжающихся исследований.

Статус исследований хряща

Исследования хряща по AOD-9604 находятся на доклинической стадии. Результаты обнадеживают, но контролируемых исследований на людях недостаточно. AOD-9604 не имеет разрешения TGA на продажу в качестве лекарственного средства и не входит в Австралийский реестр терапевтических товаров.

Качество и источники

Проверка чистоты

Для AOD-9604 исследовательского класса проверяйте специфичную для партии чистоту по HPLC и подтверждение идентичности по MS в актуальном Сертификате анализа (/coa), а не полагайтесь на фиксированный показатель. В PeptidesDirect каждая партия независимо тестируется в Janoshik Analytical.

Полный Сертификат анализа (COA) для AOD-9604 должен включать: анализ чистоты по HPLC, масс-спектрометрию для подтверждения идентичности, содержание пептида, остаточную влажность и определение противоиона.

Хранение

Храните AOD-9604 в виде лиофилизированного порошка при -20 °C. После восстановления храните в холодильнике при 2-8 °C и используйте в течение 2-4 недель.

Доставка по ЕС: PeptidesDirect отправляет из ЕС. При доставке внутри ЕС нет таможенных или импортных сборов, доставка за 2-3 рабочих дня с отслеживанием.

Часто задаваемые вопросы

Заказать AOD-9604

Исследователям, приобретающим AOD-9604, следует искать независимое тестирование чистоты, доставку по ЕС и прозрачные аналитические данные.