Исследования простым языком

Epitalon

Что это

Эпиталон (также пишется Epithalon, последовательность Ala-Glu-Asp-Gly, сокращённо AEDG) представляет собой синтетический пептид из четырёх аминокислот, разработанный группой Владимира Хавинсона в Санкт-Петербурге как минимальный активный фрагмент экстракта шишковидной железы Эпиталамина. Он изучался преимущественно в экспериментах на животных и клетках, проводившихся под руководством российских учёных, как кандидат в геропротекторы, при этом сообщалось, что он активирует теломеразу в культивируемых клетках человека, изменяет экспрессию генов, умеренно продлевает продолжительность жизни наиболее долгоживущих грызунов и снижает частоту некоторых опухолей.

Как применяли в исследованиях

Модель: Мышь (самки штамма SHR, выведенного от линии Swiss, 54 на группу), стареющая когорта
Изучалось при: Старение и частота спонтанных опухолей (геропротекция)
Доза: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Режим дозирования: 5 дней подряд каждый месяц
Путь введения: подкожно
Длительность: С возраста 3 месяца до естественной смерти (около 2 лет)

Измеренные эффекты: Нет эффекта на среднюю продолжительность жизни. Продолжительность жизни последних 10% выживших увеличилась на 13.3% (P<0.01), а максимальная продолжительность жизни - на 12.3% по сравнению с контролем. Не было изменений в общей частоте спонтанных опухолей, но развитие лейкемии было в 6.0 раз ниже. Частота хромосомных аберраций в клетках костного мозга снизилась на 17.1% (P<0.05). Пептид замедлял возрастную утрату эстрального цикла. Нет эффекта на потребление пищи или массу тела.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательных явлений не зарегистрировано; нет эффекта на массу тела или потребление пищи, авторы описали длительное введение как безопасное.

Источники: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Модель: Крыса (самки, три группы при разных режимах освещения)
Изучалось при: Продолжительность жизни и развитие спонтанных опухолей при стандартном, естественном и постоянном освещении
Доза: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Режим дозирования: Один раз в день, 5 раз в неделю
Путь введения: подкожно
Длительность: С возраста 4 месяца до смерти

Измеренные эффекты: При стандартном свете/темноте: нет изменений в продолжительности жизни (нулевой результат). При естественном освещении северо-западной части России: максимальная продолжительность жизни увеличилась на 95 дней, а средняя продолжительность жизни наиболее долгоживущих 10% - на 137 дней; развитие опухолей значимо подавлялось. При постоянном освещении: максимальная продолжительность жизни увеличилась лишь на 24 дня, а средняя у верхних 10% - на 43 дня, при незначительном эффекте на опухоли. Таким образом, польза ограничивалась одним условием освещения.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательных явлений не зарегистрировано.

Источники: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Модель: Крыса (аутбредные самцы LIO, 80 животных в 4 группах), химически индуцированный рак толстой кишки
Изучалось при: Карциногенез толстой кишки, индуцированный 1,2-диметилгидразином (DMH)
Доза: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Режим дозирования: 5 дней в неделю (DMH вводили в виде еженедельных инъекций)
Путь введения: подкожно
Длительность: На протяжении всего эксперимента, либо только после канцерогена, либо только во время воздействия канцерогена, в зависимости от группы

Измеренные эффекты: Карциномы толстой кишки развились у 90-100% крыс, получавших DMH, во всех группах. Среднее число опухолей толстой кишки на крысу составило 4.1 (контроль с физиологическим раствором), 2.7 (Эпиталон на протяжении всего эксперимента, значимо), 3.7 (Эпиталон после канцерогена, незначимо) и 2.9 (Эпиталон во время канцерогена, значимо). В группе с лечением на протяжении всего эксперимента опухоли были меньше, а частота и множественность в восходящей и нисходящей ободочной кишке были значимо снижены. Также сообщалось о тенденции к меньшему числу опухолей прямой кишки и к подавлению опухолей тощей и подвздошной кишки.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательных явлений не зарегистрировано.

Источники: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Модель: Клеточная культура (in vitro), мезенхимальные стволовые клетки десны человека (hGMSCs)
Изучалось при: Нейрогенная дифференцировка / экспрессия генов во время нейрогенеза
Доза: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Режим дозирования: Добавляли в культуральную среду
Путь введения: in vitro
Длительность: 1 неделя

Измеренные эффекты: AEDG/Эпиталон повышал экспрессию мРНК нейрогенных маркеров Nestin, GAP43, beta-Tubulin III и Doublecortin в 1.6-1.8 раза, с соответствующим увеличением на уровне белка по данным иммунофлуоресценции. Молекулярное моделирование предполагало, что пептид связывается с линкерными гистонами H1/6 и H1/3 в специфических сайтах взаимодействия с ДНК, что предложено в качестве эпигенетического механизма.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательных явлений не зарегистрировано (in vitro; конечная точка токсичности не оценивалась).

Источники: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Модель: Клеточная культура (in vitro), теломераза-негативные фибробласты лёгкого плода человека
Изучалось при: Активация теломеразы и длина теломер (клеточное старение / предел Хейфлика)
Доза: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Режим дозирования: Добавляли в культуральную среду на протяжении пассажей
Путь введения: in vitro
Длительность: На протяжении серийного пассирования (контроли прекращали деление на пассаже 34)

Измеренные эффекты: Добавление Эпиталона к теломераза-негативным фибробластам лёгкого плода человека индуцировало экспрессию каталитической субъединицы теломеразы, ферментативную активность теломеразы и удлинение теломер. В сопутствующем последующем исследовании обработанные пептидом клетки с повторно удлинёнными теломерами совершали около 10 дополнительных делений (достигая пассажа 44 против 34 в контроле) и продолжали делиться, что авторы описали как преодоление предела Хейфлика.

Источники: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Насколько надёжны данные

Доказательная база по Эпиталону слабая и должна восприниматься с осторожностью. Она почти полностью доклиническая (на грызунах и клеточных культурах) и в основном получена одной исследовательской группой вокруг Владимира Хавинсона в одном институте в Санкт-Петербурге, поэтому независимое воспроизведение в западных рецензируемых журналах встречается редко. Большинство публикаций относятся к началу-середине 2000-х годов, не являются крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями, а некоторые из них опубликованы не в журналах с высоким импакт-фактором. Эффекты на продолжительность жизни у животных реальны, но умеренны и избирательны: у мышей SHR (PMID 14501183) НЕ было эффекта на среднюю продолжительность жизни и не было изменений в общем числе опухолей, был только эффект на наиболее долгоживущие 10% и конкретно на лейкемию. Исследование с режимами освещения у крыс (PMID 18856211) представляет собой честный смешанный результат, показывающий по существу ОТСУТСТВИЕ пользы для продолжительности жизни при стандартном освещении и пользу только при одном конкретном режиме освещения, что говорит о том, что эффект скорее условный, чем устойчивый. Две статьи о теломеразе на клетках человека (PMID 12937682 и её продолжение) выполнены только in vitro, не сообщали о концентрации пептида в своих рефератах, а удлинение теломер в чашке не доказывает какой-либо пользы для замедления старения у человека. Исследование нейрогенеза (PMID 32019204) представляет собой чистый эксперимент in vitro, но измеряет только экспрессию маркерных генов/белков в стволовых клетках, а не клинический исход. Дозы для животных в этих статьях указывались на животное (микрограммы на мышь или крысу), а не на килограмм; значения на кг, приведённые здесь, являются приближениями с использованием стандартных лабораторных масс тела, поскольку в статьях не сообщалась масса животных. Что особенно важно, надёжных данных клинических исследований Эпиталона (тетрапептида) на человеке мало: часто цитируемые данные о "геропротекторе" у человека и о 12-летней смертности получены по Эпиталамину, ЭКСТРАКТУ шишковидной железы, который является другим препаратом и не должен представляться как доказательство в отношении тетрапептида. Серьёзных нежелательных явлений в этих исследованиях не зарегистрировано, но они были малыми, одногрупповыми или короткими и не были рассчитаны на оценку безопасности. Установленного, валидированного протокола дозирования для человека не существует.

Источники

Данные исследований, только для исследовательских целей. Установленного протокола для человека нет.