Исследования простым языком

Retatrutide

Что это

Ретатрутид (LY3437943) - это инъекционный пептид для введения один раз в неделю, разработанный компанией Eli Lilly, который одновременно активирует три рецептора: рецепторы GIP, GLP-1 и глюкагона ("тройной агонист"). В исследованиях он изучался для снижения массы тела при ожирении, контроля уровня сахара в крови при диабете 2 типа и уменьшения содержания жира в печени при стеатотической болезни печени, ассоциированной с метаболической дисфункцией (MASLD).

Как применяли в исследованиях

Модель: Мышь (аллографтные модели на основе C57BL/6: рак поджелудочной железы KPCY и карцинома лёгкого Льюис, LLC)
Изучалось при: Прогрессирование рака, связанного с ожирением (рост опухолей поджелудочной железы и лёгкого), плюс влияние на массу тела
Доза: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Режим дозирования: Через день, начиная за 14 дней до инъекции опухолевых клеток и далее; отдельная группа отмены получала лечение только в течение 14 дней
Путь введения: Подкожно
Длительность: Около 2 недель предварительного лечения плюс продолжение введения на протяжении роста опухоли (группа отмены: 14 дней)

Измеренные эффекты: Сообщалось о 14-кратном уменьшении объёма опухоли поджелудочной железы (KPCY) и 17-кратном уменьшении объёма опухоли лёгкого (LLC) по сравнению с контролем на носителе. Масса тела снизилась примерно на 38% от исходного уровня в модели поджелудочной железы и примерно на 41% в модели лёгкого, выйдя на плато примерно через 2 недели. По сообщениям, противоопухолевая польза сохранялась после отмены препарата, несмотря на повторный набор веса.

Побочные эффекты: В этом исследовании у получавших лечение мышей о специфических нежелательных явлениях не сообщалось.

Источники: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Модель: Человек, взрослые с ожирением (BMI >=30, или от 27 до <30 с сопутствующим состоянием, связанным с весом); n=338, 51.8% мужчин
Изучалось при: Ожирение / снижение веса
Доза: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Режим дозирования: Один раз в неделю, с эскалацией дозы (некоторые группы начинали с 2 mg или 4 mg)
Путь введения: Подкожно
Длительность: 48 недель

Измеренные эффекты: Среднее изменение веса на 48 неделе: плацебо -2.1%; 1 mg -8.7%; 4 mg -17.1%; 8 mg -22.8%; 12 mg -24.2%. Доля потерявших >=15% массы тела: 2% плацебо, 60% (4 mg), 75% (8 mg), 83% (12 mg).

Побочные эффекты: Наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные (тошнота, диарея, рвота), дозозависимые и в основном лёгкой или умеренной степени. Дозозависимое увеличение частоты сердечных сокращений достигало пика на 24 неделе, затем снижалось.

Источники: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Модель: Человек, взрослые с диабетом 2 типа (возраст 18-75, исходный HbA1c 7.0-10.5%, BMI 25-50; средний исходный HbA1c 8.27%); n=281
Изучалось при: Диабет 2 типа (контроль уровня сахара в крови) и масса тела
Доза: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Режим дозирования: Один раз в неделю, с различными схемами эскалации (препараты сравнения: плацебо и дулаглутид 1.5 mg в неделю)
Путь введения: Подкожно
Длительность: Первичная конечная точка на 24 неделе, также представлены данные за 36 недель

Измеренные эффекты: Снижение HbA1c на 24 неделе: плацебо -0.01%; 0.5 mg -0.43%; 4 mg от -1.30 до -1.39%; 8 mg от -1.88 до -1.99%; 12 mg -2.02% (дулаглутид -1.41%). Изменение веса на 36 неделе: 0.5 mg -3.19%; 4 mg от -7.92 до -10.37%; 8 mg от -16.34 до -16.81%; 12 mg -16.94%.

Побочные эффекты: Желудочно-кишечные явления лёгкой или умеренной степени (тошнота, диарея, рвота, запор) отмечались у 35% (67/190) всех участников, получавших ретатрутид, дозозависимо (диапазон от ~13% до 50% по дозам), по сравнению с 13% на плацебо и 35% на дулаглутиде. Тяжёлой гипогликемии и смертей не было.

Источники: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Модель: Человек, взрослые с MASLD и исходным содержанием жира в печени >=10% (подисследование клинического исследования ожирения фазы 2); n=98
Изучалось при: MASLD / уменьшение содержания жира в печени (и масса тела)
Доза: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Режим дозирования: Один раз в неделю, с эскалацией дозы
Путь введения: Подкожно
Длительность: 48 недель (первичная конечная точка по жиру печени оценивалась на 24 неделе)

Измеренные эффекты: Относительное уменьшение жира в печени на 24 неделе: плацебо +0.3%; 1 mg -42.9%; 4 mg -57.0%; 8 mg -81.4%; 12 mg -82.4%. Нормализация содержания жира в печени до <5% на 24 неделе: 0% плацебо, 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg). Изменение веса на 48 неделе: плацебо -0.1%; 1 mg -8.6%; 4 mg -16.3%; 8 mg -23.8%; 12 mg -25.9%.

Побочные эффекты: Преходящие, как правило лёгкой или умеренной степени желудочно-кишечные явления были наиболее частыми нежелательными явлениями, чаще в группах 8 mg и 12 mg. Частоты по отдельным явлениям (тошнота, диарея, рвота) в доступном тексте отдельно не детализировались.

Источники: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Насколько надёжны данные

Честное резюме: одно из приведённых здесь исследований проведено на мышах (Marathe 2025, влияние на опухоли и массу тела), а три являются клиническими исследованиями фазы 2 на людях (ожирение, диабет 2 типа, подисследование MASLD). Данные о противоопухолевом действии у мышей являются лишь ранними доклиническими сигналами и не должны переноситься на людей. Три исследования на людях рандомизированы и плацебо-контролируемы, но все они относятся к фазе 2 (промежуточной стадии), финансируются индустрией и в основном написаны сотрудниками Eli Lilly и финансируемыми Lilly исследователями, поэтому следует предполагать спонсорскую предвзятость. Пересчёт доз: исследование ожирения (средняя исходная масса тела 107.73 kg, подтверждено по ClinicalTrials.gov NCT04881760) и подисследование MASLD (средняя исходная масса тела 110.2 kg, подтверждено по опубликованному полному тексту) дали надёжные значения mg/kg. Собственная заявленная средняя исходная масса тела в исследовании диабета 2 типа была недоступна ни в одном из источников, к которым я смог обратиться (реферат и базовые таблицы ClinicalTrials.gov сообщают о критериях по HbA1c и BMI, но не о массе тела в kg), поэтому её значения mg/kg являются явной оценкой с использованием предполагаемых ~95 kg, а не заявленной в статье средней величины; относитесь к ним как к приблизительным. Изначально предложенное исследование фазы 1 (Coskun 2022, PMID 35985340) было проверено по названию, авторам, журналу и году, но его индексированный реферат не содержал детальных данных по отдельным дозам и отдельным побочным эффектам, а полный текст был за платным доступом, поэтому я отказался от него в пользу трёх исследований фазы 2 с привязкой к массе тела, чтобы не сообщать непроверенные цифры. Важно: не существует установленного протокола дозирования ретатрутида для людей ни для какого применения; это исследуемый препарат, не одобренный EMA или FDA, а приведённые выше еженедельные дозы в mg являются определёнными в исследованиях научными дозами, а не рекомендованной схемой. Все измеренные эффекты являются результатами исследований, а не обещаниями пользы; желудочно-кишечные побочные эффекты были стабильно дозозависимыми во всех исследованиях на людях.

Источники

Данные исследований, только для исследовательских целей. Установленного протокола для человека нет.