Исследования простым языком

TB-500

Что это

Тимозин бета-4 (Tbeta4) - это естественно встречающийся пептид из 43 аминокислот, связывающий актин. В исследованиях он изучался для восстановления тканей: заживления ран кожи и роговицы, защиты сердца после инфаркта, а также при синдроме сухого глаза. Клинические данные и данные исследований на животных почти полностью основаны на полноразмерном пептиде из 43 аминокислот (кодовые обозначения препаратов RGN-259 для глаз и RGN-352 для системного/сердечного применения). Продукт, продаваемый на исследовательских рынках как "TB-500", позиционируется как связывающий актин фрагмент Tbeta4 (часто на основе последовательности Ac-LKKTETQ) и не является молекулой, использованной в опубликованных рецензируемых исследованиях эффективности ниже. По сути не существует контролируемых исследований эффективности самого изолированного фрагмента "TB-500", поэтому представленные здесь данные относятся к полноразмерному тимозину бета-4.

Как применяли в исследованиях

Модель: Мышь (C57BL/6), острый инфаркт миокарда
Изучалось при: Разрыв сердца и сердечная функция после инфаркта
Доза: 1.6 mg/kg/day
Режим дозирования: Непрерывная доставка через имплантированную осмотическую минипомпу (однократная загрузка, непрерывная инфузия)
Путь введения: внутрибрюшинно
Длительность: 7 дней или 5 недель

Измеренные эффекты: Tbeta4 значительно снизил частоту разрыва сердца после инфаркта и связанную с ним раннюю смертность. Он уменьшил инфильтрацию воспалительных клеток и апоптотических миоцитов, снизил желатинолитическую (MMP) активность и экспрессию ICAM-1/p53, а также увеличил количество CD31-положительных клеток. После 5 недель лечения он уменьшил дилатацию левого желудочка, улучшил сердечную функцию, заметно снизил долю интерстициального коллагена и увеличил плотность капилляров. Процентные значения исходов в резюме не приводились.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательные явления не сообщались

Источники: Peng H, Xu J, Yang XP, Dai X, Peterson EL, Carretero OA, Rhaleb NE. Thymosin-beta4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014.

Модель: Свинья (Sus scrofa), глобальная ишемия-реперфузия миокарда через искусственное кровообращение
Изучалось при: Кардиопротекция против глобального ишемически-реперфузионного повреждения (ОТРИЦАТЕЛЬНЫЙ / нулевой результат)
Доза: 6 mg/kg
Режим дозирования: Две внутривенные дозы: одна исходно (до ишемии) и одна через 360 минут после начала лечения
Путь введения: внутривенно
Длительность: Однократный хирургический эпизод (60-минутное пережатие аорты) с мониторингом в течение 30 часов

Измеренные эффекты: Отрицательный результат. Tbeta4 не уменьшил объём гибели кардиомиоцитов, а сердечная функция и глобальный миокардиальный кровоток (оценённые с помощью МРТ сердца и ПЭТ) были схожими между группами лечения и контроля. Заранее заданный кардиопротективный эффект НЕ был продемонстрирован.

Побочные эффекты: При этой высокой дозе Tbeta4 показал сосудосуживающее действие на брыжеечные артерии и сосудорасширяющее действие на коронарные артерии, а также наблюдалось снижение плотности сгустка крови в комбинации с антиагрегантами.

Источники: Stark C, et al. Systemic Dosing of Thymosin Beta 4 before and after Ischemia Does Not Attenuate Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Pigs. Front Pharmacol. 2016.

Модель: Человек, взрослые с тяжёлым синдромом сухого глаза (включая случаи, связанные с реакцией трансплантат против хозяина)
Изучалось при: Тяжёлое заболевание сухого глаза
Доза: Topical 0.1% RGN-259 ophthalmic solution (about 50 micrograms of thymosin beta-4 per ~50 microliter drop). This is a topical eye drop, so a body-weight (mg/kg) conversion does not apply and patient body weight was not reported.
Режим дозирования: Шесть раз в день, по одной капле на дозу
Путь введения: местно (офтальмологически)
Длительность: 28 дней лечения плюс 28 дней наблюдения (всего 56 дней)

Измеренные эффекты: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2 на 9 пациентах. На 56-й день группа Tbeta4 показала снижение глазного дискомфорта на 35.1% по сравнению с носителем (P=0.0141) и снижение общего флуоресцеинового окрашивания роговицы на 59.1% по сравнению с носителем (P=0.0108), с улучшением времени разрыва слёзной плёнки и объёма слезы.

Побочные эффекты: Отмечен как безопасный и хорошо переносимый; конкретные нежелательные явления в резюме не детализированы.

Источники: Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin beta4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Cornea. 2015.

Модель: Мышь (129 Sv), щелочной ожог роговицы
Изучалось при: Заживление раны роговицы и воспаление после химического (щелочного) ожога
Доза: 5 micrograms per dose (5 microg in 5 microliter PBS) applied topically to the eye; body weight not reported and per-kg conversion is not applicable to a topical ocular dose
Режим дозирования: Дважды в день
Путь введения: местно (офтальмологически)
Длительность: До 7+ дней после повреждения

Измеренные эффекты: Местный Tbeta4 ускорял реэпителизацию роговицы во всех измеренных временных точках по сравнению с контролем и уменьшал инфильтрацию полиморфноядерных лейкоцитов (PMN/нейтрофилов) на 7-й день. Уровни мРНК интерлейкина-1бета и хемокинов MIP-1alpha, MIP-1beta, MIP-2 и MCP-1 были снижены в несколько раз с 1-го по 7-й день.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательные явления не сообщались

Источники: Sosne G, Szliter EA, Barrett R, Kernacki KA, Kleinman H, Hazlett LD. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Exp Eye Res. 2002.

Модель: Мышь (db/db диабетическая), глубокая ожоговая рана кожи второй степени
Изучалось при: Заживление диабетической ожоговой раны
Доза: 5 mg/kg
Режим дозирования: Дважды в неделю
Путь введения: внутрикожная инъекция рядом с раной
Длительность: 2 недели

Измеренные эффекты: Tbeta4 улучшал маркеры заживления ран, включая закрытие раны, грануляцию и васкуляризацию, и снижал уровни рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE) во время заживления. Конкретные процентные значения в резюме не сообщались.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательные явления не сообщались

Источники: Kim S, Kwon J. Thymosin beta 4 improves dermal burn wound healing via downregulation of receptor of advanced glycation end products in db/db mice. Biochim Biophys Acta. 2014.

Модель: Крыса, полнослойная рана кожи (плюс культивированные кератиноциты мыши in vitro)
Изучалось при: Заживление раны кожи (реэпителизация, сокращение, ангиогенез)
Доза: Applied topically and by intraperitoneal injection; the per-animal amount and body weight were not reported in the abstract, so a mg/kg value cannot be stated. The in vitro cell-migration assay was active with as little as 10 picograms of Tbeta4.
Режим дозирования: Применялся при ранении (однократное/повторное местное и внутрибрюшинное применение)
Путь введения: местно и внутрибрюшинно
Длительность: Оценивалось на 4-й и 7-й день после ранения

Измеренные эффекты: Местный или внутрибрюшинный Tbeta4 увеличивал реэпителизацию на 42% по сравнению с контролем на физиологическом растворе на 4-й день и до 61% на 7-й день; сокращение раны превышало контроль не менее чем на 11% к 7-му дню; усиливались отложение коллагена и ангиогенез; миграция кератиноцитов стимулировалась в 2-3 раза по сравнению с одной средой in vitro.

Побочные эффекты: В этом исследовании нежелательные явления не сообщались

Источники: Malinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J Invest Dermatol. 1999.

Насколько надёжны данные

Честная оценка. (1) Несоответствие молекулы: каждое исследование ниже тестировало полноразмерный тимозин бета-4 из 43 аминокислот (RGN-259 / RGN-352), а НЕ фрагмент "TB-500", продаваемый на исследовательских рынках. По сути отсутствует контролируемая литература по эффективности изолированного фрагмента TB-500, поэтому применение этих результатов к TB-500 является экстраполяцией, а не прямым доказательством. (2) Большинство данных об эффективности получены на животных (мыши, крысы, свиньи) или in vitro; только работа по синдрому сухого глаза проведена на человеке. (3) Данные по человеку скудны и ограничены офтальмологией: самое сильное исследование на человеке здесь (PMID 25826322) - это RCT фазы 2 всего с 9 пациентами, статистически значимое для признаков/симптомов сухого глаза, но очень небольшое; более поздние крупные программы фазы 3 по синдрому сухого глаза для RGN-259 дали неоднозначные результаты, и по крайней мере одна не достигла своей первичной конечной точки, поэтому польза для глаз твёрдо не установлена. (4) Отрицательные данные существуют и имеют значение: исследование ишемии-реперфузии на свиньях (PMID 27199757) было хорошо контролируемым исследованием на крупных животных, которое НЕ обнаружило кардиопротекции при 6 mg/kg IV и показало дозозависимые сосудистые и тромботические эффекты; это противоречит положительным кардиальным результатам на мелких грызунах. (5) Кардиальная польза у мышей (PMID 25015963) получена на модели грызунов одной исследовательской группы и не была перенесена на крупных животных или человека. (6) Дозировки в разных исследованиях непоследовательны и зависят от пути введения: системные дозы у грызунов варьируют от 1.6 mg/kg/day (IP инфузия) до 5 mg/kg (внутрикожно) до 6 mg/kg IV (свиньи); местные глазные и раневые дозы представляют собой абсолютные количества в микрограммах, которые нельзя перевести в mg/kg. (7) Несколько резюме сообщают о направлении эффекта без числовых величин (PMID 25230158, 25015963), а основополагающая работа по ранам на крысах (PMID 10469335) не сообщала дозу на животное или массу тела. В целом: механистически правдоподобный восстанавливающий пептид с воспроизводимыми сигналами заживления ран и роговицы у животных, одно небольшое положительное исследование на глазах человека, но документированное отрицательное кардиальное исследование на крупных животных, отсутствие данных о системных исходах у человека и отсутствие валидированного стандартизированного протокола дозирования для человека.

Источники

Данные исследований, только для исследовательских целей. Установленного протокола для человека нет.