Forskning i klarspråk

AOD-9604

Vad det är

AOD-9604 är ett syntetiskt, stabiliserat fragment av C-terminalen av humant tillväxthormon (Tyr-hGH 177-191, även kallat den "lipolytiska domänen"), konstruerat för att kopiera tillväxthormonets fettförbrännande effekt utan att höja IGF-1, tillväxtfrämjande eller pro-diabetisk aktivitet. Det har studerats främst som ett anti-fetma-medel (stimulerar fettnedbrytning / lipolys) och, på senare tid och i mycket mindre skala, som en injektion för reparation av ledbrosk. Viktig ärlighet på förhand: de största kliniska fetma-studierna på människa, inklusive den avgörande 24-veckors fas 2b-studien, visade INTE kliniskt meningsfull viktnedgång jämfört med placebo, och läkemedelsprogrammet lades ner.

Hur det användes i studier

Modell: Råtta (feta Zucker-råttor)
Studerat för: Fetma / lipolys och kroppsviktsökning
Dos: 0.5 mg/kg/day (published as 500 micrograms/kg body weight per day)
Dosering: En gång dagligen
Administreringsväg: Oral
Varaktighet: 19 dagar

Uppmätta effekter: Kroppsviktsökningen minskade med över 50 procent jämfört med kontroll (15,8 +/- 0,6 g ökning mot 35,6 +/- 0,8 g hos kontroller). Fettvävnad uppvisade ökad lipolytisk aktivitet. Euglykemisk clamp-testning visade ingen negativ effekt på insulinkänsligheten.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie; specifikt ingen försämring av insulinkänsligheten

Källor: Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274-8.

Modell: Mus (genetiskt feta ob/ob och magra C57BL/6J)
Studerat för: Fetma: kroppsvikt, fettoxidation och lipolys
Dos: Per-kg dose not stated in the abstract; delivered continuously by implanted mini-osmotic pump over the treatment period. Population: obese ob/ob mice and lean controls.
Dosering: Kontinuerlig infusion via mini-osmotisk pump
Administreringsväg: Subkutan (implanterad osmotisk pump)
Varaktighet: 14 dagar

Uppmätta effekter: AOD9604 minskade signifikant kroppsviktsökningen hos feta möss. Detta åtföljdes av ökad fettoxidation in vivo och ökade glycerolnivåer i plasma (en markör för lipolys). Till skillnad från fullängds-hGH orsakade AOD9604 inte hyperglykemi eller minskad insulinutsöndring. Abstraktet rapporterar riktningsmässiga fynd utan numeriska värden per grupp.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie; särskilt ingen hyperglykemi och ingen minskning av insulinutsöndringen (i kontrast till hGH)

Källor: Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B, Summers R, Conway-Campbell B, Waters MJ, Ng FM. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(10):1442-9.

Modell: Mus (feta möss och beta-3 adrenerg receptor knockout-möss)
Studerat för: Mekanism för lipidmetabolism: den beta-3 adrenerga receptorns roll
Dos: Per-kg dose not stated in the abstract. Population: obese mice plus beta(3)-adrenergic receptor knockout mice used to probe the mechanism.
Dosering: Daglig injektion (kronisk dosering)
Administreringsväg: Intraperitoneal
Varaktighet: 14 dagar

Uppmätta effekter: AOD9604 minskade kroppsvikt och kroppsfett hos feta möss och ökade RNA-uttrycket av den beta(3)-adrenerga receptorn (beta3-AR). Hos beta3-AR knockout-möss gick de kroniska effekterna av viktnedgång och ökad lipolys förlorade, vilket tyder på att den kroniska effekten verkar via beta3-AR-vägen. Akut energiförbrukning och fettoxidation kunde fortfarande öka hos knockout-möss. Abstraktet ger kvalitativa riktningar, inte siffror per grupp.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182-9.

Modell: Kanin (New Zealand white, n=32; kollagenas-inducerad knäartros)
Studerat för: Knäartros / broskreparation
Dos: 0.25 mg per knee per injection (absolute per-joint dose; body-weight-normalized dose not reported)
Dosering: Veckovis intra-artikulär injektion, med eller utan hyaluronsyra, under flera veckor
Administreringsväg: Intra-artikulär injektion (ultraljudsstyrd)
Varaktighet: Behandling under ungefär 4 till 7 veckor; bedömning vid 8 veckor efter OA-induktion

Uppmätta effekter: Poäng för broskskada vid grov morfologisk och histopatologisk bedömning var signifikant sämre i koksaltgruppen än i grupperna AOD9604, hyaluronsyra och AOD9604+hyaluronsyra. Kombinationen AOD9604 plus hyaluronsyra gav de bästa (lägsta) skadepoängen och den kortaste haltperioden, vilket tyder på förbättrad broskregeneration jämfört med koksalt.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Kwon DR, Park GY. Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model. Ann Clin Lab Sci. 2015 Summer;45(4):426-32.

Modell: In vitro (inkubationer av humant serum och urin; masspektrometri)
Studerat för: Anti-doping-detektion och metabolisk stabilitet (AOD9604 är förbjudet av WADA)
Dos: In vitro analytical study; AOD9604 spiked into serum/urine. Reported assay limit of detection 50 pg/mL in urine (not a per-kg therapeutic dose).
Dosering: En enda in vitro-inkubation, inte ett doseringsschema
Administreringsväg: In vitro
Varaktighet: Laboratorieinkubation (inte en varaktighet in vivo)

Uppmätta effekter: Sex kandidatmetaboliter identifierades. En metabolit (peptidsekvens CRSVEGSCG) var signifikant stabilare än moderpeptiden eller andra metaboliter, vilket gör den till en användbar markör för att förlänga detektionsfönstret vid dopingkontroll. En fastfasextraktionsmetod med en detektionsgräns på 50 pg/mL i urin etablerades.

Biverkningar: Ej tillämpligt (in vitro analytisk studie; inga levande försökspersoner)

Källor: Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D. Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Test Anal. 2015;7(1):31-8.

Hur solida data är

Bevisens kvalitet är blandad och de humana effektdata är negativa. De starkaste bevisen för VIKTNEDGÅNG finns endast hos gnagare (Ng 2000 feta Zucker-råttor; Heffernan 2001 x2 feta/knockout-möss) och är ungefär 25 år gamla, där mus-abstrakten endast ger riktningsresultat, inte siffror per grupp, och inte anger dosen per kg (endast den orala studien på Zucker-råttor har en tydligt publicerad dos på 0,5 mg/kg/dag). Alla tre gnagarstudier delar en överlappande australisk författargrupp (Ng och kollegor, teamet bakom det kommersiella programmet), så de är inte oberoende replikationer. Humana bevis är den centrala ärlighetspunkten. AOD-9604 fördes genom sex företagsfinansierade studier av Metabolic Pharmaceuticals (totalt cirka 900 försökspersoner). Den avgörande studien var en 24-veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2b-studie på 502 feta vuxna (METAOD006; oralt 0,25, 0,5 eller 1 mg/dag). Den gav INTE kliniskt meningsfull viktnedgång jämfört med placebo, och en 12-veckors fas 2b på 300 försökspersoner (METAOD005; 1 till 30 mg/dag) misslyckades likaså med att leverera en robust, signifikant fettförlust-effekt, varefter utvecklingen lades ner (omkring 2007). En tidigare sammanfattning i ett företagsmeddelande lyfte fram att en grupp på 1 mg gick ner cirka 2,6 till 2,8 kg jämfört med cirka 0,8 kg på placebo över 12 veckor, men detta höll inte som ett kliniskt signifikant resultat i den större/längre avgörande studien. KRITISKT FÖRBEHÅLL: dessa humana studier är INTE indexerade i PubMed (publicerade som konferensmaterial och i den icke-indexerade Journal of Endocrinology and Metabolism, Stier et al. 2013, sponsoranknutna författare), så de kunde inte citeras här med ett verifierat PMID. Stier-artikeln var i sig en SÄKERHETSsammanfattning, inte en effektartikel, och rapporterade AOD-9604 som väl tolererad utan IGF-1-höjning, utan försämring av glukos/insulin och utan anti-läkemedelsantikroppar; litteraturen om doping/detektion är endast in vitro. Bevisen för artros är en enda liten kaninstudie (n=32) och behandlar inte viktnedgång alls. Slutsats: human anti-fetma-effekt är i princip negativ, de positiva signalerna är från djur/in vitro och till stor del från en sponsorknuten grupp, och AOD-9604 är ett WADA-förbjudet ämne.

Källor

Studiedata, endast för forskning. Inget etablerat humanprotokoll.