Forskning i klarspråk

Epitalon

Vad det är

Epitalon (även stavat Epithalon, sekvens Ala-Glu-Asp-Gly, förkortat AEDG) är en syntetisk peptid bestående av fyra aminosyror, utvecklad av Vladimir Khavinsons grupp i Sankt Petersburg som det minsta aktiva fragmentet av tallkottkörtelextraktet Epithalamin. Den har studerats mestadels i ryskledda djur- och cellförsök som en kandidat till geroprotektor, där den har rapporterats aktivera telomeras i odlade mänskliga celler, förändra genuttryck samt blygsamt förlänga livslängden hos de längst levande gnagarna och minska vissa tumörfrekvenser.

Hur det användes i studier

Modell: Mus (hona av Swiss-härledd SHR-stam, 54 per grupp), åldringskohort
Studerat för: Åldrande och spontan tumörincidens (geroprotektion)
Dos: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: 5 dagar i följd varje månad
Administreringsväg: subkutan
Varaktighet: Från 3 månaders ålder fram till naturlig död (ungefär 2 år)

Uppmätta effekter: Ingen effekt på medellivslängden. Livslängden för de sista 10% av de överlevande ökade med 13,3% (P<0.01) och den maximala livslängden med 12,3% jämfört med kontroller. Ingen förändring av den totala spontana tumörincidensen, men leukemiutvecklingen var 6,0-faldigt lägre. Frekvensen av kromosomavvikelser i benmärgsceller minskade med 17,1% (P<0.05). Peptiden bromsade den åldersrelaterade förlusten av östralcykel. Ingen effekt på födointag eller kroppsvikt.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie; ingen effekt på kroppsvikt eller födokonsumtion, författarna beskrev långtidsadministrering som säker.

Källor: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Modell: Råtta (hona, tre grupper under olika ljusregimer)
Studerat för: Livslängd och spontan tumörutveckling under standard-, naturligt och konstant ljus
Dos: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: En gång dagligen, 5 gånger per vecka
Administreringsväg: subkutan
Varaktighet: Från 4 månaders ålder fram till död

Uppmätta effekter: Under standardljus/mörker: ingen förändring av livslängden (nollresultat). Under naturligt nordvästryskt ljus: maximal livslängd förlängd med 95 dagar och medellivslängden för de längst levande 10% med 137 dagar; tumörutvecklingen signifikant hämmad. Under konstant ljus: maximal livslängd förlängd med endast 24 dagar och medel för de översta 10% med 43 dagar, med försumbar effekt på tumörer. Fördelen var därför begränsad till ett ljusförhållande.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie.

Källor: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Modell: Råtta (utavlad hane LIO, 80 djur i 4 grupper), kemiskt inducerad tjocktarmscancer
Studerat för: Tjocktarmskarcinogenes inducerad av 1,2-dimetylhydrazin (DMH)
Dos: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Dosering: 5 dagar per vecka (DMH gavs som veckovisa injektioner)
Administreringsväg: subkutan
Varaktighet: Under hela försöket, eller endast efter karcinogen, eller endast under exponering för karcinogen, beroende på grupp

Uppmätta effekter: Tjocktarmskarcinom utvecklades hos 90-100% av DMH-behandlade råttor i alla grupper. Det genomsnittliga antalet tjocktarmstumörer per råtta var 4,1 (koksaltkontroll), 2,7 (Epitalon genomgående, signifikant), 3,7 (Epitalon efter karcinogen, inte signifikant) och 2,9 (Epitalon under karcinogen, signifikant). I gruppen med behandling genomgående var tumörerna mindre och incidensen och multipliciteten i uppåtgående och nedåtgående tjocktarm var signifikant minskade. En tendens till färre rektala tumörer och hämning av tumörer i jejunum och ileum rapporterades också.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie.

Källor: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Modell: Cellkultur (in vitro), mänskliga mesenkymala stamceller från tandkött (hGMSCs)
Studerat för: Neurogen differentiering / genuttryck under neurogenes
Dos: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Dosering: Tillsatt till odlingsmediet
Administreringsväg: in vitro
Varaktighet: 1 vecka

Uppmätta effekter: AEDG/Epitalon ökade mRNA-uttrycket av de neurogena markörerna Nestin, GAP43, beta-Tubulin III och Doublecortin med 1,6 till 1,8 gånger, med motsvarande ökningar på proteinnivå genom immunofluorescens. Molekylär modellering antydde att peptiden binder till linkerhistonerna H1/6 och H1/3 vid specifika DNA-interagerande platser, föreslaget som en epigenetisk mekanism.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie (in vitro; ingen toxicitetsmätpunkt).

Källor: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Modell: Cellkultur (in vitro), telomeras-negativa mänskliga fosterlungfibroblaster
Studerat för: Telomerasaktivering och telomerlängd (cellulärt åldrande / Hayflick-gränsen)
Dos: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Dosering: Tillsatt till odlingsmediet under passager
Administreringsväg: in vitro
Varaktighet: Under seriell passagering (kontroller slutade dela sig vid passage 34)

Uppmätta effekter: Tillsats av Epithalon till telomeras-negativa mänskliga fosterfibroblaster inducerade uttryck av telomerasets katalytiska subenhet, telomerasets enzymatiska aktivitet och telomerförlängning. I den åtföljande uppföljningen gjorde peptidbehandlade celler med återförlängda telomerer ungefär 10 extra delningar (nådde passage 44 jämfört med 34 hos kontroller) och fortsatte dela sig, vilket av författarna beskrevs som ett övervinnande av Hayflick-gränsen.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie (in vitro; ingen toxicitetsmätpunkt).

Källor: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Hur solida data är

Bevisen för Epitalon är svaga och bör läsas med försiktighet. De är nästan helt prekliniska (gnagare och cellkultur) och domineras av en enda forskargrupp kring Vladimir Khavinson vid ett institut i Sankt Petersburg, så oberoende replikering i västerländska expertgranskade tidskrifter är sparsam. De flesta rapporter är från det tidiga till mitten av 2000-talet, är inte stora randomiserade kontrollerade studier, och flera finns inte i tidskrifter med hög genomslagskraft. Effekterna på livslängd hos djur är verkliga men blygsamma och selektiva: hos SHR-mössen (PMID 14501183) fanns det INGEN effekt på medellivslängden och ingen förändring av det totala tumörantalet, endast en effekt på de längst levande 10% och specifikt på leukemi. Råttstudien med ljusregim (PMID 18856211) är ett ärligt blandat resultat, som visar i princip INGEN livslängdsvinst under standardljus och en vinst endast under ett specifikt ljusförhållande, vilket signalerar att effekten är villkorlig snarare än robust. De två studierna med mänskliga celler om telomeras (PMID 12937682 och dess uppföljning) är endast in vitro, rapporterade inte peptidkoncentrationen i sina sammanfattningar, och telomerförlängning i en skål fastställer ingen anti-aging-fördel hos människa. Neurogenesstudien (PMID 32019204) är ett rent in vitro-experiment men mäter endast uttryck av markörgener/protein i stamceller, inte ett kliniskt utfall. Djurdoserna i dessa studier gavs per djur (mikrogram per mus eller råtta), inte per kilogram; per-kg-värdena som visas här är approximationer som använder standardiserade laboratoriekroppsvikter eftersom studierna inte rapporterade djurens vikt. Avgörande är att det finns få robusta humanstudier på Epitalon (tetrapeptiden): de ofta citerade humana "geroprotektor"-data och 12-åriga dödlighetsdata kommer från Epithalamin, EXTRAKTET från tallkottkörteln, vilket är ett annat preparat och bör inte presenteras som bevis för tetrapeptiden. Inga allvarliga biverkningar rapporterades i dessa studier, men de var små, enkelgrupps- eller korta, och inte utformade för säkerhet. Det finns inget etablerat, validerat humant doseringsprotokoll.

Källor

Studiedata, endast för forskning. Inget etablerat humanprotokoll.