Forskning i klarspråk

TB-500

Vad det är

Thymosin beta-4 (Tbeta4) är en naturligt förekommande aktinbindande peptid bestående av 43 aminosyror. Inom forskningen har den studerats för vävnadsreparation: sårläkning i hud och hornhinna, hjärtskydd efter en hjärtinfarkt samt torra ögon. De kliniska och djurbaserade evidensen bygger nästan helt på den fullängds-peptid om 43 aminosyror (läkemedelskoderna RGN-259 för ögat och RGN-352 för systemiskt/kardiellt bruk). Produkten som säljs på forskningsmarknader som "TB-500" marknadsförs som det aktinbindande fragmentet av Tbeta4 (ofta centrerat kring sekvensen Ac-LKKTETQ) och är inte den molekyl som användes i de publicerade, fackgranskade effektstudierna nedan. Det finns i praktiken inga kontrollerade effektstudier på själva det isolerade "TB-500"-fragmentet, så evidensen här gäller fullängds-thymosin beta-4.

Hur det användes i studier

Modell: Mus (C57BL/6), akut hjärtinfarkt
Studerat för: Hjärtruptur och hjärtfunktion efter en hjärtinfarkt
Dos: 1.6 mg/kg/day
Dosering: Kontinuerlig tillförsel via implanterad osmotisk minipump (engångsladdad, kontinuerlig infusion)
Administreringsväg: intraperitonealt
Varaktighet: 7 dagar eller 5 veckor

Uppmätta effekter: Tbeta4 minskade signifikant förekomsten av hjärtruptur efter infarkt och den åtföljande tidiga dödligheten. Det minskade infiltrerande inflammatoriska celler och apoptotiska myocyter, sänkte gelatinolytisk (MMP) aktivitet och uttryck av ICAM-1/p53 och ökade CD31-positiva celler. Efter 5 veckors behandling minskade det vänsterkammardilatation, förbättrade hjärtfunktionen, minskade markant den interstitiella kollagenfraktionen och ökade kapillärdensiteten. Procentuella utfallsvärden angavs inte i sammanfattningen.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Peng H, Xu J, Yang XP, Dai X, Peterson EL, Carretero OA, Rhaleb NE. Thymosin-beta4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014.

Modell: Gris (Sus scrofa), global myokardiell ischemi-reperfusion via hjärt-lungmaskin
Studerat för: Hjärtskydd mot global ischemi-reperfusionsskada (NEGATIVT / nollresultat)
Dos: 6 mg/kg
Dosering: Två intravenösa doser: en vid baslinjen (före ischemi) och en 360 minuter efter behandlingsstart
Administreringsväg: intravenöst
Varaktighet: Enstaka kirurgisk episod (60 minuters aortaavklämning) med övervakning i 30 timmar

Uppmätta effekter: Negativt resultat. Tbeta4 minskade inte mängden celldöd hos kardiomyocyter, och hjärtfunktion samt globalt myokardiellt blodflöde (bedömt med hjärt-MRT och PET) var likartade mellan behandlade och kontrollgrupper. Den fördefinierade kardioprotektiva effekten påvisades INTE.

Biverkningar: Vid denna höga dos uppvisade Tbeta4 kärlsammandragande effekter på mesenteriska artärer och kärlvidgande effekter på kransartärer, och minskad fasthet i blodkoagel sågs i kombination med trombocythämmande medel.

Källor: Stark C, et al. Systemic Dosing of Thymosin Beta 4 before and after Ischemia Does Not Attenuate Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Pigs. Front Pharmacol. 2016.

Modell: Människa, vuxna med svåra torra ögon (inklusive fall associerade med transplantat-mot-värd-sjukdom)
Studerat för: Svår sjukdom med torra ögon
Dos: Topical 0.1% RGN-259 ophthalmic solution (about 50 micrograms of thymosin beta-4 per ~50 microliter drop). This is a topical eye drop, so a body-weight (mg/kg) conversion does not apply and patient body weight was not reported.
Dosering: Sex gånger dagligen, en droppe per dos
Administreringsväg: topiskt (oftalmiskt)
Varaktighet: 28 dagars behandling plus 28 dagars uppföljning (totalt 56 dagar)

Uppmätta effekter: Randomiserad, dubbelmaskerad, placebokontrollerad fas 2-studie på 9 patienter. Vid dag 56 visade Tbeta4-gruppen en minskning av obehag i ögat med 35,1% jämfört med vehikel (P=0,0141) och en minskning av total fluoresceinfärgning av hornhinnan med 59,1% jämfört med vehikel (P=0,0108), med förbättringar av tårfilmens uppbrottstid och tårvolym.

Biverkningar: Rapporterad som säker och väl tolererad; inga specifika biverkningar beskrevs i sammanfattningen.

Källor: Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin beta4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Cornea. 2015.

Modell: Mus (129 Sv), alkaliskt frätskada på hornhinnan
Studerat för: Sårläkning och inflammation i hornhinnan efter kemisk (alkalisk) brännskada
Dos: 5 micrograms per dose (5 microg in 5 microliter PBS) applied topically to the eye; body weight not reported and per-kg conversion is not applicable to a topical ocular dose
Dosering: Två gånger dagligen
Administreringsväg: topiskt (oftalmiskt)
Varaktighet: Genom 7+ dagar efter skadan

Uppmätta effekter: Topisk Tbeta4 accelererade re-epiteliseringen av hornhinnan vid alla uppmätta tidpunkter jämfört med kontroll och minskade infiltrationen av polymorfkärniga leukocyter (PMN/neutrofiler) vid 7 dagar. mRNA-nivåerna av interleukin-1beta och kemokinerna MIP-1alpha, MIP-1beta, MIP-2 och MCP-1 minskade flerfaldigt från dag 1 till 7.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Sosne G, Szliter EA, Barrett R, Kernacki KA, Kleinman H, Hazlett LD. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Exp Eye Res. 2002.

Modell: Mus (db/db diabetisk), djupt andra gradens dermalt brännsår
Studerat för: Sårläkning vid diabetiska brännsår
Dos: 5 mg/kg
Dosering: Två gånger i veckan
Administreringsväg: intradermal injektion nära såret
Varaktighet: 2 veckor

Uppmätta effekter: Tbeta4 förbättrade markörer för sårläkning inklusive sårslutning, granulation och vaskularisering, och minskade nivåerna av receptorn för avancerade glykeringsslutprodukter (RAGE) under läkningen. Specifika procentvärden rapporterades inte i sammanfattningen.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Kim S, Kwon J. Thymosin beta 4 improves dermal burn wound healing via downregulation of receptor of advanced glycation end products in db/db mice. Biochim Biophys Acta. 2014.

Modell: Råtta, fulltjockt hudsår (plus odlade muskeratinocyter in vitro)
Studerat för: Dermal sårläkning (re-epitelisering, kontraktion, angiogenes)
Dos: Applied topically and by intraperitoneal injection; the per-animal amount and body weight were not reported in the abstract, so a mg/kg value cannot be stated. The in vitro cell-migration assay was active with as little as 10 picograms of Tbeta4.
Dosering: Applicerat vid sårtillfället (enkel/upprepad topisk och intraperitoneal applikation)
Administreringsväg: topiskt och intraperitonealt
Varaktighet: Bedömt vid 4 och 7 dagar efter sårtillfället

Uppmätta effekter: Topisk eller intraperitoneal Tbeta4 ökade re-epiteliseringen med 42% jämfört med koksaltkontroller vid dag 4 och med upp till 61% vid dag 7; sårkontraktionen översteg kontrollerna med minst 11% vid dag 7; kollageninlagring och angiogenes förstärktes; keratinocytmigration stimulerades 2-3-faldigt jämfört med enbart medium in vitro.

Biverkningar: Inga biverkningar rapporterades i denna studie

Källor: Malinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J Invest Dermatol. 1999.

Hur solida data är

Ärlig bedömning. (1) Molekylavvikelse: varje studie nedan testade fullängds-thymosin beta-4 med 43 aminosyror (RGN-259 / RGN-352), INTE det "TB-500"-fragment som säljs på forskningsmarknader. Det finns i praktiken ingen kontrollerad effektlitteratur om det isolerade TB-500-fragmentet, så att tillämpa dessa resultat på TB-500 är en extrapolering, inte direkt evidens. (2) De flesta effektdata kommer från djur (mus, råtta, gris) eller in vitro; endast arbetet om torra ögon är på människa. (3) De humana evidensen är tunna och endast oftalmiska: den starkaste humanstudien här (PMID 25826322) är en fas 2-RCT med endast 9 patienter, statistiskt signifikant för tecken/symtom på torra ögon men mycket liten; senare större fas 3-program för torra ögon med RGN-259 har gett blandade resultat och minst ett missade sin primära endpoint, så ögonnyttan är inte fast etablerad. (4) Negativa data existerar och har betydelse: grisstudien om ischemi-reperfusion (PMID 27199757) var en välkontrollerad studie på stora djur som INTE fann något hjärtskydd vid 6 mg/kg IV och visade dosberoende effekter på blodkärl och koagulation; detta motsäger de positiva kardiella fynden hos små gnagare. (5) Hjärtnyttan hos möss (PMID 25015963) kommer från en enda forskargrupps gnagarmodell och har inte överförts till stora djur eller människa. (6) Doseringen mellan studierna är inkonsekvent och beroende av administrationsväg: systemiska gnagardoser sträcker sig från 1,6 mg/kg/dag (IP-infusion) till 5 mg/kg (intradermalt) till 6 mg/kg IV (gris); topiska doser i öga och sår är absoluta mikrogrammängder som inte kan omräknas till mg/kg. (7) Flera sammanfattningar rapporterar effektriktning utan numeriska storlekar (PMID 25230158, 25015963), och den grundläggande råttsårsstudien (PMID 10469335) rapporterade inte dos per djur eller kroppsvikt. Sammantaget: en mekanistiskt plausibel reparationspeptid med reproducerbara signaler för sår och hornhinna hos djur, en liten positiv human ögonstudie, men en dokumenterad negativ kardiell studie på stora djur, inga humana systemiska utfallsdata och inget validerat standardiserat humant doseringsprotokoll.

Källor

Studiedata, endast för forskning. Inget etablerat humanprotokoll.