Forskning i klarspråk

Tesamorelin

Vad det är

Tesamorelin (handelsnamn Egrifta, tidigare TH9507) är en syntetisk analog av tillväxthormonfrisättande hormon (GHRH). Det stimulerar hypofysen att frisätta kroppens eget tillväxthormon i ett pulsativt mönster, vilket höjer IGF-1 och, i de studerade populationerna, minskar visceralt (djupt bukbeläget) fett och leverfett. Det är den enda GHRH-analogen med avslutade fas III-studier på människa, samtliga inom HIV-associerad fettansamling.

Hur det användes i studier

Modell: Människa, 412 HIV-patienter på antiretroviral behandling med bukfettansamling (86% män)
Studerat för: HIV-associerad lipodystrofi / överskott av visceralt bukfett
Dos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Dosering: en gång dagligen
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 26 veckor

Uppmätta effekter: Visceral fettvävnad (VAT) sjönk 15,2% med tesamorelin jämfört med en ökning på 5,0% med placebo (P<0,001). IGF-1 steg 81,0% jämfört med en minskning på 5,0% med placebo (P<0,001). Triglycerider sjönk 50 mg/dL jämfört med en ökning på 9 mg/dL med placebo (P<0,001). Kvoten totalkolesterol-till-HDL sjönk 0,31 jämfört med en ökning på 0,21 med placebo.

Biverkningar: Den totala frekvensen av biverkningar skilde sig inte signifikant mellan grupperna, och inga signifikanta skillnader sågs i glukos- eller insulinmått. Fler tesamorelin-behandlade patienter avbröt på grund av en biverkning än placebopatienter (specifika händelser specificerades inte i rapporten).

Källor: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Modell: Människa, 404 vuxna med HIV på antiretroviral behandling med central fettansamling
Studerat för: HIV-associerad lipodystrofi / överskott av visceralt bukfett (med 6-månaders säkerhetsförlängning)
Dos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dosering: en gång dagligen
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 12 månader (6-månaders effektfas plus 6-månaders förlängning)

Uppmätta effekter: Vid 6 månader sjönk VAT 10,9% (cirka 21 cm2) jämfört med 0,6% (cirka 1 cm2) med placebo (P<0,0001). Hos patienter som stannade kvar på läkemedlet i 12 månader sjönk VAT cirka 18% (P<0,001). Bålfett, midjeomfång och midja-höft-kvot förbättrades alla; IGF-1 steg (P<0,001). Patienter som byttes från tesamorelin till placebo återackumulerade snabbt VAT, vilket visar att effekten inte är varaktig efter avslutad behandling.

Biverkningar: Beskrevs som väl tolererat. Ingen signifikant förändring i glukosparametrar under effektfasen. Sammanfattningen specificerade inte händelser vid injektionsstället eller i lederna.

Källor: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Modell: Människa, 806 HIV-patienter på antiretroviral behandling med överskott av bukfett (543 tesamorelin, 263 placebo)
Studerat för: HIV-associerad lipodystrofi / överskott av visceralt bukfett
Dos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dosering: en gång dagligen
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 26-veckors primärfas plus 26-veckors säkerhetsförlängning (52 veckor totalt)

Uppmätta effekter: Vid vecka 26 sjönk VAT 24 cm2 med tesamorelin jämfört med en ökning på 2 cm2 med placebo (behandlingseffekt -15,4%). IGF-1 steg 108 ng/mL jämfört med -7 ng/mL med placebo (P<0,001). Triglycerider sjönk 37 mg/dL jämfört med en ökning på 6 mg/dL med placebo. Vid vecka 52 hade VAT sjunkit cirka 35 cm2 (-17,5%) hos patienter med fortsatt behandling.

Biverkningar: Generellt väl tolererat utan kliniskt meningsfulla skillnader i glukosparametrar vid vecka 26 och 52. Händelser vid injektionsstället och i lederna redovisades inte numeriskt i denna rapport.

Källor: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Modell: Människa, 50 antiretroviralt behandlade män och kvinnor med HIV och bukfettansamling (48 fullföljde); median-BMI 28,1 (tesamorelin) och 30,1 (placebo) kg/m2
Studerat för: Visceralt fett plus leverfett (hepatiskt fett) vid HIV
Dos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dosering: en gång dagligen
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 6 månader

Uppmätta effekter: VAT sjönk 34 cm2 med tesamorelin jämfört med en ökning på 8 cm2 med placebo (netto behandlingseffekt -42 cm2, P=0,005). Leverfett (lipid-till-vatten-procent) sjönk en median på 2,0% jämfört med en ökning på 0,9% med placebo (netto -2,9%, P=0,003). Fasteglukos steg övergående vid 2 veckor men normaliserades vid 6 månader.

Biverkningar: Ingen signifikant skillnad mellan grupperna totalt sett. Blåmärken vid injektionsstället 36% mot 50% placebo; erytem 14% mot 9%; sveda 11% mot 0%. Artralgi 14% mot 18% placebo; myalgi 11% mot 0%; parestesi 21% mot 5% placebo; hyperglykemi 7% mot 9% placebo.

Källor: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Modell: Människa, 61 HIV-patienter med icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (leverfettfraktion >=5%); 30 tesamorelin, 30 placebo; BMI vid baslinjen 30,1 (tesamorelin) och 32,9 (placebo) kg/m2
Studerat för: HIV-associerad icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom (NAFLD) / leverfett och fibros
Dos: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dosering: en gång dagligen
Administreringsväg: subkutant
Varaktighet: 12-månaders blindad fas (plus 6 månader öppen)

Uppmätta effekter: Leverfettfraktionen sjönk 4,1% absolut (95% CI -7,6 till -0,7, P=0,018), en relativ minskning på 37% från baslinjen (P=0,016). 35% av tesamorelin-patienterna nådde en leverfettfraktion under 5% jämfört med 4% med placebo (P=0,0069). Fibrosprogression inträffade hos 10,5% på tesamorelin jämfört med 37,5% med placebo (P=0,04).

Biverkningar: Fler lokaliserade besvär vid injektionsstället på tesamorelin (t.ex. erytem 3 mot 0, sveda 4 mot 1, andra besvär vid stället 10 mot 1; blåmärken 11 mot 11), inga bedömdes som allvarliga. Hyperglykemi 12 mot 11; förändringar i glukos och HbA1c var jämförbara mellan grupperna.

Källor: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Modell: Djur / preklinisk: grisar, råttor och hundar (icke-klinisk farmakologi och toxikologi)
Studerat för: Farmakologisk och säkerhetskaraktärisering av GHRH-analogen TH9507 (tesamorelin); stimulering av GH/IGF-1
Dos: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Dosering: enstaka och upprepade dagliga injektioner (subkroniska toxicitetsstudier)
Administreringsväg: intravenöst och subkutant
Varaktighet: upp till 4 månader i subkroniska toxicitetsstudier

Uppmätta effekter: Tillväxthormon och IGF-1 i plasma steg markant hos grisar, råttor och hundar. En signifikant men inte dosrelaterad ökning av kroppsviktsökningen inträffade jämsides med biomarkörsvaret. Elimineringshalveringstiden hos hundar varierade från cirka 21 till 45 minuter.

Biverkningar: Vid varaktig suprafysiologisk GH/IGF-1-exponering uppvisade hundar reversibla biverkningsfynd: förändringar i lever och njure, anemi, kliniskt-kemiska förskjutningar och effekter på organvikt. Dessa tillskrevs den överdrivna farmakologin (höga GH/IGF-1), inte direkt toxicitet.

Källor: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Hur solida data är

Stark för en snäv användning, svag för allt annat. Den humana evidensbasen är ovanligt solid för en peptid: flera randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (Falutz NEJM 2007 med 412 patienter, Falutz JCEM 2010 med 806 patienter, plus mekanistiska RCT från Stanley) samt ett etablerat, myndighetsgodkänt humant doseringsprotokoll på 2 mg subkutant en gång dagligen (FDA Egrifta, 2010). Det är ett verkligt humant protokoll, till skillnad från de flesta forskningspeptider. Den viktiga reservationen är att varenda en av dessa studier gjordes på HIV-patienter med antiretroviralt associerad fettansamling; det finns INGA studieresultat på friska vuxna, vid allmän fetma eller för bodybuilding/anti-aging-användning, så all användning utanför HIV-associerat fett är ostuderad och off-label. Fas III-studierna (Falutz 2007/2010) finansierades av tillverkaren (Theratechnics/EMD Serono), ett tydligt sponsringsintresse; Stanleys studier i JAMA 2014 och Lancet HIV 2019 var till stor del NIH-finansierade och mer oberoende. En reservation kring dosomräkning: ingen av dessa artiklar rapporterade deltagarnas kroppsvikt i kilogram, endast BMI (median ungefär 28-33 kg/m2), så siffrorna per kg här (~0,02 mg/kg/dag) är uppskattningar härledda från en representativ vikt på ~85-90 kg för dessa övervägande manliga kohorter och bör läsas som ungefärliga, inte som en siffra som artiklarna själva tryckte. Konsekventa uppmätta signaler genom studierna: visceralt fett ned ~15-18%, leverfett ned ~37%, IGF-1 upp avsevärt, triglycerider ned. Återkommande biverkningar: reaktioner vid injektionsstället, artralgi/myalgi, parestesi och övergående eller gränsvärdesförhöjda glukosnivåer (IGF-1-ökningar och glukosdrift är förutsägbara konsekvenser av att höja GH). Fördelarna går tillbaka efter avslutad behandling. Det prekliniska arbetet av Ferdinandi 2007 är enbart på djur och visade reversibla fynd i lever/njure/anemi hos hundar vid varaktig hög GH/IGF-1-exponering. Inget av detta är ett terapeutiskt löfte; det är en sammanfattning av vad studierna mätte.

Källor

Studiedata, endast för forskning. Inget etablerat humanprotokoll.