Tirzepatid-bivirkninger: 28 % kvalme ved 15 mg, 8 % på placebo

Tirzepatid er en dobbelt GIP- og GLP-1-receptoragonist (PMID 32519795). Mounjaro er det tirzepatidprodukt, hvis sikkerhedsdata i det amerikanske produktresumé (label) stammer fra voksne med type 2-diabetes mellitus (Mounjaro label, afsnit 6.1). Zepbounds godkendte anvendelser omfatter kronisk vægtreduktion og vedligeholdelse hos voksne med fedme eller overvægt med en relateret komorbiditet, samt moderat til svær obstruktiv søvnapnø med fedme (Zepbound label, Medication Guide).

PeptidesDirect sælger ikke tirzepatid; denne artikel opsummerer de offentliggjorte sikkerhedsdata. For studiereferencen se tirzepatid. Denne artikel er en rapport om offentliggjorte studieresultater, ikke medicinsk rådgivning og ikke en doseringsprotokol.

De mest omtalte kvalmetal er 28 % i 15 mg-armen mod 8 % på placebo (Zepbound label, afsnit 6.1). Denne rapport trækker på SURMOUNT-fedmeprogrammet, SURPASS-diabetesprogrammet, de amerikanske produktresuméer (label), EU-produktresuméet (SmPC) og offentliggjorte registertabeller. Personlige beretninger falder uden for dens evidensgrundlag. Hvert resultat hører til sin navngivne population, komparator og sit observationsvindue.

Gastrointestinale bivirkninger: Hovedtabellen fra label

Kvalme, diarré, opkastning og forstoppelse går igen gennem hele forsøgsmaterialet. Zepbounds samlede sikkerhedsvindue er 72 behandlingsuger plus 4 ugers behandlingsfri opfølgning (Zepbound label, afsnit 6.1). Labellen beskriver behandling i op til denne varighed. Dette er rapporterede bivirkningsprocenter, hvor placebokolonnen er bevaret ved siden af de aktive arme.

Mønsteret varierer efter symptom. Opkastning stiger på tværs af de aktive kolonner, mens forstoppelse falder. En samlet gastrointestinal række beskriver derfor ikke forløbet for hvert enkelt symptom. Deltagere kan også optræde i flere symptomrækker, så en sammenlægning af disse rækker ville tælle nogle personer flere gange.

Registerantal og det længere observationsvindue

SURMOUNT-1 registrerer følgende antal fra baseline til uge 193, inklusive udvidet observation (NCT04184622, offentliggjorte resultater). Dette er deltagere med en hændelse, ikke antal episoder.

Svære hændelser og symptomspecifik seponering

SURMOUNT-3's frit tilgængelige Tabel 3 dækker den dobbeltblinde periode og de 4 ugers sikkerhedsopfølgning (PMID 37840095). Den opdeler hændelser, der førte til seponering af studiemedicinen, efter term:

Svære gastrointestinale bivirkninger i Zepbound-puljen var 1,7 % i 5 mg-armen, 2,5 % i 10 mg-armen og 3,1 % i 15 mg-armen mod 1 % på placebo (Zepbound label, afsnit 5.2). Sværhedsgrad beskriver intensitet; klassificeringen som alvorlig hændelse er et separat endepunkt.

Hvor mange stoppede på grund af bivirkninger?

Permanent seponering af behandlingen, gastrointestinal seponering og udtræden af en studieperiode besvarer forskellige spørgsmål. En deltager kan stoppe studiemedicinen og samtidig forblive i opfølgning. Denne skelnen forklarer, hvorfor en række i deltagerforløbet kan være langt mindre end en samlet lægemiddelseponering.

Zepbound-rækkerne bruger det samlede vindue beskrevet ovenfor; Mounjaro-rækken hører til dens placebokontrollerede pulje af voksne med diabetes. Den måler specifikt gastrointestinal seponering.

SURMOUNT-3 rapporterede seponering af studiemedicinen på grund af bivirkninger hos 30 deltagere (10,5 %) mod 6 (2,1 %) på placebo i den dobbeltblinde periode og sikkerhedsopfølgningen (PMID 37840095). Studiets samlede deltagerforløbsrække registrerer udtræden på grund af en bivirkning hos 4 ud af 287 deltagere mod 2 ud af 292 på placebo (NCT04657016, offentliggjorte resultater).

SURMOUNT-1's forløbsrække for den primære behandlingsperiode angiver 4 ud af 630 deltagere i 5 mg-armen, 8 ud af 636 i 10 mg-armen og 6 ud af 630 i 15 mg-armen mod 6 ud af 643 på placebo (NCT04184622, offentliggjorte resultater). Disse forløbstal bevarer denne periodedefinition frem for det længere bivirkningsvindue.

Tirzepatid versus semaglutid: Direkte sammenligninger

SURMOUNT-5 var et åbent, aktivt kontrolleret fedmeforsøg. Registervinduet løber fra baseline op til 72 uger (NCT05822830, offentliggjorte resultater). MTD står for maksimalt tolereret dosis og identificerer studiearmen. Tabellen rapporterer observerede deltagere for hver hændelse.

Forskellige rækker taler talmæssigt til fordel for forskellige arme. Disse tal fastslår ikke en universel tolerabilitetsrangering, og åben rapportering adskiller sig fra blindet vurdering.

Diabetessammenligningen, SURPASS-2, var også åben, med et vindue fra baseline til sikkerhedsopfølgning på 44 uger (NCT03987919, offentliggjorte resultater). Dens semaglutid-komparator var en anden studiearm:

Diabetesprogrammet: Baggrundsbehandlingen betyder noget

Mounjaros placebokontrollerede pulje omfatter SURPASS-1 og SURPASS-5, med en gennemsnitlig eksponering på 36,6 uger (Mounjaro label, afsnit 6.1). Dens bivirkningstabel forbliver adskilt fra fedmepuljen:

For hypoglykæmi er labellens glukosetærskel under 54 mg/dL (Mounjaro label, afsnit 6.1). Observationerne for monoterapi og basalinsulin dækker 40 behandlingsuger plus 4 ugers behandlingsfri sikkerhedsopfølgning; observationerne for sulfonylurinstof dækker op til 104 uger (Mounjaro label, afsnit 6.1).

Svær hypoglykæmi med basalinsulin var 0 % i 5 mg-armen, 2 % i 10 mg-armen og 1 % i 15 mg-armen mod 0 % på placebo (Mounjaro label, afsnit 6.1). En glukosetærskelhændelse og en hændelse, der kræver assistance, er adskilte endepunkter.

SURPASS-CVOT tilføjer en længere aktiv sammenligning, op til 259 uger, hos deltagere med etableret aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (NCT04255433, offentliggjorte resultater).

Reaktioner på injektionsstedet

Det ofte citerede talpar på 3,2 % mod 0,4 % på placebo hører til Mounjaros diabetespulje (Mounjaro label, afsnit 6.1). Blandt behandlede voksne i dens kontrollerede antistofanalyse forekom reaktioner hos 4,6 % med anti-tirzepatid-antistoffer mod 0,7 % uden dem (Mounjaro label, afsnit 6.1). Begge antistofgrupper fik tirzepatid.

Zepbounds antistofsammenligning rapporterer på tilsvarende vis 11,3 % hos antistofpositive deltagere mod 1 % hos antistofnegative deltagere (Zepbound label, afsnit 6.1). Disse undergruppesammenligninger isolerer ikke årsagen til, at en enkelt reaktion opstod.

SURMOUNT-3 registrerer reaktion på injektionsstedet hos 32 ud af 287 deltagere mod 3 ud af 292 på placebo, baseline til uge 76 (NCT04657016, offentliggjorte resultater). SURMOUNT-5 registrerer 32 ud af 374 mod 1 ud af 376 på semaglutid, baseline op til 72 uger (NCT05822830, offentliggjorte resultater). Komparatorerne og observationsperioderne forbliver knyttet til hvert resultat.

Hårtab: Rater fra label og alopeci-rækker

Hårtab blev rapporteret hos 5 % i 5 mg-armen, 4 % i 10 mg-armen og 5 % i 15 mg-armen mod 1 % på placebo (Zepbound label, afsnit 6.1). De kønsspecifikke tal var 7,1 % mod 1,3 % på placebo blandt kvindelige deltagere, og 0,5 % mod 0 % blandt mandlige deltagere (Zepbound label, afsnit 6.1).

SURMOUNT-1's alopeci-række, baseline til uge 193, angiver 33 ud af 630 deltagere i 5 mg-armen, 32 ud af 636 i 10 mg-armen og 37 ud af 630 i 15 mg-armen mod 7 ud af 643 på placebo (NCT04184622, offentliggjorte resultater). SURMOUNT-3 angiver 20 ud af 287 mod 4 ud af 292 på placebo, baseline til uge 76 (NCT04657016, offentliggjorte resultater).

EU-produktresuméet (SmPC) kategoriserer hårtab som almindeligt, hovedsageligt gældende for deltagere med overvægt eller fedme (EU SmPC, afsnit 4.8). Denne hyppighedskategori identificerer ikke mekanismen bag hårtabet. Vores artikel om hårtab giver baggrund om stofklassen; raterne her forbliver tirzepatid-specifikke.

Puls og blodtryk

Zepbound-labellen rapporterer en gennemsnitlig pulsstigning på 1 til 3 slag i minuttet mod ingen stigning på placebo (Zepbound label, afsnit 6.1). En metaanalyse rapporterer en samlet gennemsnitlig forskel mod placebo på 2,05 bpm, med et 95 % konfidensinterval på 0,96 til 3,13 (PMID 41582189). Dens netværksestimat for dosisniveauet for 5 mg-armen var 0,52 bpm, med et 95 % konfidensinterval på -2,71 til 3,78 (PMID 41582189). Disse estimater beskriver forskellige analyser og er ikke ombyttelige studiearms-målinger.

I Mounjaro-puljen forekom sinustakykardi ledsaget af en pulsstigning på mindst 15 bpm hos 4,6 % i 5 mg-armen, 5,9 % i 10 mg-armen og 10 % i 15 mg-armen mod 4,3 % på placebo (Mounjaro label, afsnit 6.1).

Hypotension blev rapporteret hos 1 % i 5 mg-armen, 1 % i 10 mg-armen og 2 % i 15 mg-armen mod 0 % på placebo (Zepbound label, afsnit 6.1). Denne bivirkningskategori omfatter nedsat blodtryk og ortostatisk hypotension; det er ikke en gennemsnitlig blodtryksændring.

Galdeblære, pankreatitis og pankreasenzymer

I Zepbound-puljen blev adjudikationsbekræftet akut pankreatitis rapporteret hos 0,2 % mod 0,2 % på placebo (Zepbound label, afsnit 6.1). Kolelitiasis var 1,1 % mod 1 %, og kolecystitis var 0,7 % mod 0,2 % på placebo (Zepbound label, afsnit 6.1). Dette er separate udfald.

På tværs af Mounjaros kliniske studier bekræftede adjudikation 14 akutte pankreatitis-hændelser hos 13 behandlede voksne mod 3 hændelser hos 3 komparator-behandlede voksne (Mounjaro label, afsnit 6.1). SURMOUNT-OSA rapporterede 2 adjudikerede tilfælde i tirzepatid-armen i forsøg 2 i løbet af den planlagte 52-ugers behandlingsperiode plus 4 ugers sikkerhedsopfølgning; dette afsnit angiver intet komparatorantal (PMID 38912654).

Mounjaros gennemsnitlige stigning i pankreasamylase var 33 % til 38 % mod 4 % på placebo; gennemsnitlig lipase steg 31 % til 42 % mod ingen ændring på placebo (Mounjaro label, afsnit 6.1). Ændringer i laboratoriekoncentrationer er ikke pankreatitis-diagnoser. Adjudikerede diagnoser, laboratoriemålinger og rapporterede hændelsestermer forbliver derfor adskilte i en sikkerhedsrapport.

Dysæstesi og andre sensoriske termer

Dysæstesi beskriver en ubehagelig ændret følesans. Zepbound-puljen rapporterer 0,2 % i 5 mg-armen, 0,2 % i 10 mg-armen og 0,4 % i 15 mg-armen mod 0,1 % på placebo (Zepbound label, afsnit 6.1). Mounjaro rapporterer 0,4 % i hver aktiv arm mod 0 % på placebo (Mounjaro label, afsnit 6.1).

SURMOUNT-J's rækker for dysæstesi og paræstesi angiver hver 1 ud af 73 deltagere i 10 mg-armen og 1 ud af 77 i 15 mg-armen mod 0 ud af 75 på placebo, baseline gennem sikkerhedsopfølgning op til 76 uger (NCT04844918, offentliggjorte resultater). Dens rapporteringstærskel var 0 % (NCT04844918, offentliggjorte resultater). Separate term-rækker kan ikke fastslå, om den samme deltager oplevede begge sansninger.

Humør og selvmordstanker: Populationens begrænsning

Den samlede psykiatriske analyse udelukkede selvmordsforsøg nogensinde i livet og aktiv, alvorlig psykiatrisk sygdom. Dens resultater gælder derfor for den inkluderede population uden kendt større psykopatologi (PMID 41537305).

Fra randomisering til det behandlingsfrie besøg 4 uger efter uge 72 blev selvmordstanker rapporteret hos 17 ud af 2793 tirzepatid-deltagere mod 7 ud af 1246 placebo-deltagere, begge angivet som 0,6 % (PMID 41537305). Selvmordsadfærd blev rapporteret hos to tirzepatid-deltagere mod ingen på placebo (PMID 41537305).

Blandt deltagere med en PHQ-9-score ved baseline under 15 forekom en maksimal score på mindst 15 hos 33 deltagere (1,2 %) mod 29 (2,3 %) på placebo (PMID 41537305). Spørgeskematærskler, tanker og adfærd er separate mål. Zepbounds amerikanske produktresumé (label) fra september 2026 indeholder intet advarselsafsnit om selvmordstanker (Zepbound label, DailyMed setid 487cd7e7-434c-4925-99fa-aa80b1cc776b). Denne oplysning fra labellen udvider ikke den psykiatriske analyse ud over dens udelukkelser.

Alvorlige uønskede hændelser og dødsfald efter forsøg

Registergrupperækkerne nedenfor bevarer deres trykte nævnere. Kolonnerne angiver henholdsvis deltagere med alvorlige uønskede hændelser og registrerede dødsfald.

Det kardiovaskulære forsøgs nævnere for dødsfald adskiller sig fra dets nævnere for sikkerhed. At bevare denne skelnen betyder mere end at få hver kolonne til at se ensartet ud.

Real-world-studier og lægemiddelovervågning

Crisafulli og kolleger undersøgte et samlet endepunkt af akut pankreatitis, galdevejssygdom, tarmobstruktion, gastroparese og svær forstoppelse. Tirzepatids hazard ratio var 0,96 mod dulaglutid, med et 95 % konfidensinterval på 0,77 til 1,20, og 1,07 mod semaglutid, med et 95 % konfidensinterval på 0,90 til 1,26 (PMID 41183330). Det matchede kohortedesign belyser rutinepraksis, samtidig med at det bevarer mulig resterende konfundering.

En japansk enkeltcenterserie rapporterede cirka 1,3 % gastrointestinal seponering blandt 219 patienter, uden en komparator (PMID 41462404). Dette ukontrollerede resultat kan ikke fastslå, hvorfor seponeringen adskilte sig fra et randomiseret forsøg.

FAERS måler rapporteringsmønstre. Kvalme havde en reporting odds ratio på 4,01 mod alle andre lægemidler i FAERS, med et 95 % konfidensinterval på 3,85 til 4,19 (PMID 39141075). Pankreatitis havde en reporting odds ratio på 3,63 mod alle andre lægemidler i FAERS, med et 95 % konfidensinterval på 3,15 til 4,19 (PMID 39141075). Reporting odds er ikke det samme som incidens: databasen mangler en nævner for eksponerede patienter.

Længere opfølgning og randomiseret seponering

SURMOUNT-1's treårige forlængelse omhandler deltagere med fedme og prædiabetes: 176 behandlingsuger efterfulgt af en 17-ugers behandlingsfri periode (PMID 39536238). Artiklens abstract beskriver gastrointestinale hændelser som overvejende milde til moderate (PMID 39536238). De detaljerede registerantal ovenfor dækker en bredere population og kan ikke tilskrives dette abstract om en undergruppe.

For SURMOUNT-4 er registervinduet for den randomiserede seponering uge 36 til uge 92 (NCT04660643, offentliggjorte resultater). Kvalme forekom hos 27 ud af 335 deltagere, der fortsatte med tirzepatid, mod 9 ud af 335, der skiftede til placebo; alvorlige uønskede hændelser var 10 ud af 335 i hver arm (NCT04660643, offentliggjorte resultater). Disse deltagere havde allerede gennemført den åbne lead-in-fase. Seponeringssammenligningen beskriver derfor en udvalgt population med tidligere eksponering.

Hvem programmerne inkluderede og udelukkede

Fedmeprogrammet omfatter voksne med fedme eller overvægt og en relateret komorbiditet. SURMOUNT-1 udelukkede diabetes, mens SURMOUNT-3 randomiserede deltagere efter en intensiv lead-in-fase med livsstilsændringer (NCT04184622, offentliggjorte resultater; NCT04657016, offentliggjorte resultater). SURMOUNT-4 randomiserede deltagere, der havde gennemført lead-in-fasen (NCT04660643, offentliggjorte resultater). Den psykiatriske analyse udelukkede derudover selvmordsforsøg nogensinde i livet og aktiv, alvorlig psykiatrisk sygdom (PMID 41537305).

Diabetesprogrammet spænder over forskellige baggrundsbehandlinger og kardiovaskulære forhistorier. SURPASS-2 inkluderede voksne i metforminbehandling, mens SURPASS-CVOT krævede etableret aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (NCT03987919, offentliggjorte resultater; NCT04255433, offentliggjorte resultater). Mounjaro-labellen rapporterer separat observationer for monoterapi, basalinsulin og sulfonylurinstof (Mounjaro label, afsnit 6.1). Inklusionskriterier og baggrundsbehandling er en del af betydningen af hver rapporteret rate.

Mekanisme: Retatrutid og semaglutid

Tirzepatid kombinerer GIP- og GLP-1-receptoraktivitet (PMID 32519795). Vores artikel om retatrutids bivirkninger og artikel om semaglutids videnskab giver farmakologisk baggrund om disse stoffer. Receptormål alene kan ikke fastslå den relative hyppighed af en bestemt bivirkning.

Åbne spørgsmål og rapporteringshuller

Flere primærartikler (SURMOUNT-1, -2, -4, -5, SUMMIT, SURPASS-2, -3, -4 og -6) blev læst på abstract-niveau til denne artikel, fordi deres fulde tekster er betalingsbelagte. Registertabeller leverer tal på armniveau, men de besvarer kun registerets eget spørgsmål inden for det angivne vindue. De gennemgåede kilder efterlader pulsændringer pr. arm og detaljerede symptomrater i den udvidede prædiabetes-analyse uafklarede; pulsevidensen præsenteret her stammer fra labels og metaanalyse.

Rapporteringstærskler begrænser også fortolkningen. SURMOUNT-1 offentliggør ikke-alvorlige termer ved en tærskel på 5 % (NCT04184622, offentliggjorte resultater). En udeladt term kan ikke læses som nul hændelser. På samme måde efterlader den gennemgåede forløbstabel for det kardiovaskulære forsøg bivirkningsseponering uafklaret, og Mounjaro-puljen leverer gastrointestinal seponering frem for et samlet estimat for seponering ved enhver bivirkning. Dette er begrænsninger ved de gennemgåede dokumenter, ikke belæg for, at et udfald aldrig forekom.

Konklusioner for forskningen

Gastrointestinale bivirkninger dominerer de rapporterede tolerabilitetsfund, med symptomspecifikke mønstre på tværs af studiearme. Seponering kræver sin egen endepunktsdefinition, især når udtræden af studiet og stop af medicinen rapporteres separat. Direkte semaglutid-sammenligninger beskriver de inkluderede populationer og komparatorer, mens lægemiddelovervågning giver rapporteringssignaler. En pålidelig fortolkning bevarer kilden, nævneren og observationsvinduet for hvert resultat.

Denne artikel er udelukkende til informationsformål for videnskabelig forskning.

Ofte stillede spørgsmål

---

Kilder og videre læsning:

- Urva S et al. The novel dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist tirzepatide transiently delays gastric emptying similarly to selective long-acting GLP-1 receptor agonists. Diabetes Obes Metab, 2020. PMID 32519795. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32519795/

- Wadden TA et al. Tirzepatide after intensive lifestyle intervention in adults with overweight or obesity: the SURMOUNT-3 phase 3 trial. Nat Med, 2023. PMID 37840095. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37840095/

- Zhang Y et al. Effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on heart rate in non-diabetic individuals with overweight or obesity: a systematic review and pairwise and network meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Med Res, 2026. PMID 41582189. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41582189/

- Malhotra A et al. Tirzepatide for the Treatment of Obstructive Sleep Apnea and Obesity. N Engl J Med, 2024. PMID 38912654. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38912654/

- Wadden TA et al. Psychiatric Safety of Tirzepatide in People With Obesity and No Known Major Psychopathology: A Post Hoc Analysis of SURMOUNT. Obesity (Silver Spring), 2026. PMID 41537305. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41537305/

- Crisafulli S et al. Comparative Gastrointestinal Safety of Dulaglutide, Semaglutide, and Tirzepatide in Adults With Type 2 Diabetes. Ann Intern Med, 2026. PMID 41183330. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41183330/

- Hiraide T et al. Low discontinuation rate of tirzepatide treatment in Japanese patients with diabetes mellitus; importance of traditional Japanese diet. J Health Popul Nutr, 2025. PMID 41462404. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41462404/

- Caruso I et al. The real-world safety profile of tirzepatide: pharmacovigilance analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. J Endocrinol Invest, 2024. PMID 39141075. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39141075/

- Jastreboff AM et al. Tirzepatide for Obesity Treatment and Diabetes Prevention. N Engl J Med, 2025. PMID 39536238. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39536238/

- ClinicalTrials.gov. SURMOUNT-1, NCT04184622, offentliggjorte resultater: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04184622

- ClinicalTrials.gov. SURMOUNT-3, NCT04657016, offentliggjorte resultater: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04657016

- ClinicalTrials.gov. SURMOUNT-4, randomiseret seponeringsperiode, NCT04660643, offentliggjorte resultater: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04660643

- ClinicalTrials.gov. SURMOUNT-5, NCT05822830, offentliggjorte resultater: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05822830

- ClinicalTrials.gov. SURMOUNT-J, NCT04844918, offentliggjorte resultater: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04844918

- ClinicalTrials.gov. SURPASS-2, NCT03987919, offentliggjorte resultater: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03987919

- ClinicalTrials.gov. SURPASS-CVOT, NCT04255433, offentliggjorte resultater: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04255433

- Zepbound (tirzepatid), amerikansk produktresumé (label) og patientvejledning (Medication Guide), Eli Lilly and Company, label-version september 2026. DailyMed setid 487cd7e7-434c-4925-99fa-aa80b1cc776b: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=487cd7e7-434c-4925-99fa-aa80b1cc776b

- Mounjaro (tirzepatid), amerikansk produktresumé (label), Eli Lilly and Company, label-version september 2026. DailyMed: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=d2d7da5d-ad07-4228-955f-cf7e355c8cc0

- Mounjaro (tirzepatid), EU-produktresumé (SmPC), afsnit 4.8 Bivirkninger, Det Europæiske Lægemiddelagentur: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mounjaro-epar-product-information_en.pdf