AOD-9604 vs. Retatrutide: dos mecanismos, un objetivo de investigación, la pérdida de grasa
Comparación de los mecanismos lipolíticos de AOD-9604 (hGH 176-191) y Retatrutide (triple agonista GLP-1/GIP/glucagón) para investigación.
TL;DR: Dos ejes complementarios para la investigación de la lipólisis
Mecanismo: AOD-9604 actúa localmente en el adipocito (β3-adrenérgico / lipasa sensible a hormonas). Retatrutide actúa de forma sistémica a través del eje de las incretinas (triple agonismo GLP-1/GIP/glucagón).
Amplitud de acción: AOD-9604 es selectivamente lipolítico, sin influencia sobre el apetito ni la glucosa. Retatrutide modula simultáneamente apetito, vaciado gástrico, gasto energético y metabolismo lipídico.
Relevancia para la investigación: Quien quiera estudiar el metabolismo de grasas de forma aislada, elige AOD-9604. Quien quiera representar la cascada metabólica completa, elige Retatrutide. Ambas vías están documentadas en paralelo en la literatura preclínica.
En la investigación sobre obesidad de los últimos dos años, una sola molécula domina los titulares: Retatrutide. Los datos de fase 2 con hasta un 24 % de pérdida de peso corporal y los comunicados de fase 3 del estudio TRIUMPH-4 han colocado al triple agonista en el centro. Junto a este, existe desde principios de los años 2000 una molécula claramente más pequeña que recorre un camino completamente distinto: AOD-9604, un fragmento sintético de la hormona del crecimiento humana.
Ambos péptidos se investigan en el ámbito preclínico en el contexto de la "pérdida de grasa", pero intervienen en puntos del sistema biológico completamente diferentes. Por ello, una comparación rigurosa de los mecanismos resulta relevante para cualquier diseño de estudio que aborde el eje lipídico.
Mecanismo de AOD-9604: lipólisis dirigida vía adipocito
AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604, también fragmento hGH 176-191) es un péptido de 16 aminoácidos que reproduce la región C-terminal de la hormona del crecimiento humana. La hipótesis subyacente, según los trabajos originales de Ng y Bornstein (Monash University, años 90): el efecto lipolítico de la hGH de longitud completa estaría mediado principalmente por esta corta secuencia C-terminal, mientras que los efectos promotores del crecimiento y reguladores de la glucemia se canalizan por otras regiones de la molécula.
En modelos preclínicos, AOD-9604 actúa así:
- Activación de los receptores β3-adrenérgicos en los adipocitos
- Reacción consecutiva: la lipasa sensible a hormonas (HSL) se regula al alza
- Resultado: los triglicéridos almacenados se descomponen en ácidos grasos libres y glicerol, y se movilizan para la obtención de energía
- En paralelo: inhibición de la lipogénesis (formación de nuevas células adiposas)
Lo que AOD-9604 *no* hace
A diferencia de la hGH de longitud completa, AOD-9604 no provoca en la literatura un aumento relevante de IGF-1, no afecta significativamente a la homeostasis de la glucosa y no interviene en la regulación del apetito. Esto lo convierte en una herramienta mecánicamente limpia para estudios que pretendan abordar exclusivamente el eje de la lipólisis.
Fragmento modificado de hGH (176-191) estudiado para la investigación del metabolismo de grasas y la lipólisis. Interactúa con receptores beta-3 adrenérgicos sin efectos de crecimiento.
Mecanismo de Retatrutide: triple agonismo sistémico
Retatrutide (LY3437943) fue desarrollado por Eli Lilly como la próxima generación de fármacos antiobesidad basados en incretinas. A diferencia de Semaglutide (mono-agonista GLP-1) y Tirzepatide (doble agonista GLP-1/GIP), Retatrutide activa simultáneamente tres receptores:
- Receptor GLP-1: reducción del apetito, vaciado gástrico retardado, secreción de insulina dependiente de glucosa
- Receptor GIP: efecto insulínico adicional, mayor modulación de la homeostasis energética
- Receptor de glucagón: incremento del gasto energético, aumento de la lipólisis vía hígado, estímulo del metabolismo oxidativo de los ácidos grasos
En la publicación de fase 2 en NEJM (Jastreboff et al., 2023), con la dosis más alta (12 mg/semana) se documentó tras 48 semanas una pérdida de peso ajustada por placebo del 24,2 % (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37366315/). Eli Lilly comunicó en diciembre de 2025 los datos topline de TRIUMPH-4, con hasta 32 kg (71,2 lbs) de pérdida de peso y reducción significativa del dolor en osteoartritis.
Amplitud de acción es también amplitud de efectos adversos
La intervención sistémica es, al mismo tiempo, la razón del perfil de efectos adversos más amplio. Los síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) aparecen de forma dosis-dependiente en los datos de fase 2. Estos efectos están estructuralmente ausentes con AOD-9604, ya que el péptido ni siquiera toca el eje de las incretinas.
El primer peptido de triple accion para el control de peso que actua sobre tres receptores a la vez: GIP, GLP-1 y glucagon. Resultados excepcionales en ensayos de Fase 2, con hasta un 24% de reduccion de peso. El peptido metabolico mas avanzado disponible.
Comparación: AOD-9604 vs. Retatrutide de un vistazo
| Criterio | AOD-9604 | Retatrutide |
|---|---|---|
| Clase | Fragmento hGH (176-191) | Triple agonista GLP-1/GIP/glucagón |
| Tamaño | 16 aminoácidos, ~1,8 kDa | 39 aminoácidos, modificado con ácido graso |
| Diana primaria | Adipocito (β3/HSL) | Páncreas, hipotálamo, estómago, hígado |
| Amplitud de acción | selectivamente lipolítica | sistémica-metabólica |
| Efecto sobre el apetito | ninguno | fuertemente reductor |
| Aumento de IGF-1 | no relevante | no relevante |
| Influencia sobre la glucosa | mínima | directa (mediada por incretinas) |
| Vida media | corta (minutos) | larga (~6 días, administración semanal en estudios) |
| Fase clínica | programa interrumpido en 2007 | fase 3 en curso |
Combinación en investigación: ¿en paralelo o secuencial?
En la literatura gris y en las plataformas de investigación aparece con regularidad la pregunta de si AOD-9604 y Retatrutide pueden investigarse en paralelo dentro de diseños tipo "stack". Desde una perspectiva mecánica, ambas vías apenas se solapan: AOD-9604 moviliza localmente los ácidos grasos almacenados en el adipocito; Retatrutide reduce la ingesta calórica a través de mecanismos centrales del apetito e incrementa el gasto energético total de forma central. Ambos efectos podrían ser aislables por separado en modelos que pretendan medir la pérdida de grasa de forma independiente del comportamiento.
Nota de investigación para el diseño del estudio
Si un diseño emplea ambas sustancias en paralelo, la métrica entre los efectos aislados debe estar claramente definida: marcadores lipídicos (NEFA, glicerol) para la lipólisis directa, criterios de composición corporal para el efecto global, marcadores de glucosa e insulina para la modulación metabólica. Mezclar los criterios de valoración dificulta la atribución.
Para estudios que pretendan modelar exclusivamente el metabolismo de grasas sin la amplia intervención sobre las incretinas, AOD-9604 es la herramienta mecánicamente limpia. Para estudios que pretendan reflejar el cuadro metabólico completo, Retatrutide sigue siendo la sustancia con la base de datos de fase 2/3 más amplia en la actualidad.
Adquisición y aseguramiento de calidad
Ambos péptidos se suministran en Peptides Direct en forma de polvo liofilizado. Cada lote se analiza de forma independiente por Janoshik Analytical mediante HPLC para confirmar identidad y pureza (≥98 %). El certificado de análisis (CoA) se encuentra públicamente disponible y específico de cada lote en la página de producto correspondiente, e incluye pureza, fecha de medición y número de lote para una trazabilidad completa.
Para la reconstitución se recomienda agua bacteriostática (calidad USP), que también puede adquirirse a través de la tienda.
Investigación lipolítica selectiva
Investigación metabólica sistémica
Fuentes
- Jastreboff AM et al. Retatrutide, a Triple-Hormone Receptor Agonist, for Obesity - A Phase 2 Trial. NEJM, 2023. PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37366315/
- Eli Lilly. Resultados topline de TRIUMPH-4, diciembre de 2025: https://www.lilly.com/news/stories/what-to-know-about-retatrutide
- Ng FM, Bornstein J. Hyperglycemic action of synthetic C-terminal fragments of human growth hormone. Am J Physiol, 1978/trabajos posteriores de los años 90 sobre la especificidad lipolítica del fragmento 176-191.
- Heffernan M et al. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta3-AR knock-out mice. Endocrinology, 2001.
Este artículo se ofrece exclusivamente con fines informativos para la investigación científica.
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