NAD+ vs NMN vs NR: ¿Qué precursor respalda realmente la investigación?
NAD+ vs NMN vs NR comparados: bioquímica de los precursores, biodisponibilidad y qué muestran los ensayos en humanos, en un contexto de investigación.
TL;DR: NAD+ vs NMN vs NR
El NAD+, el NMN y el NR no son tres productos rivales. El NAD+ es el punto final de una vía de rescate compartida; el NMN y el NR son dos precursores que confluyen en ella a través de un mismo paso enzimático final. Tanto el NR oral como el NMN oral elevan de forma fiable los metabolitos de NAD+ en sangre en ensayos aleatorizados en humanos, a dosis de entre 250 mg y 2000 mg al día, con un historial de seguridad a corto plazo consistente. El NAD+ directo (oral o intravenoso) es el que cuenta con menos datos en humanos de los tres; un pequeño estudio piloto intravenoso encontró que el NAD+ infundido no elevó el NAD+ en sangre durante las dos primeras horas. Elevar el NAD+ en sangre no se traduce de forma fiable en un beneficio funcional: un ECA sobre sensibilidad a la insulina no encontró mejora alguna pese a confirmar el aumento de los precursores de NAD+, un metaanálisis sobre fuerza muscular y fragilidad tampoco halló beneficio, y un ensayo de ejercicio distinto mostró resultados funcionales mixtos sin haber medido en ningún momento el NAD+ en sangre. Ningún ensayo en humanos de ninguno de estos precursores ha medido esperanza de vida ni mortalidad. Todo lo que sigue es mecanismo preclínico más ensayos breves en humanos, no una garantía de longevidad.
Una vía, tres puntos de entrada
El marketing en torno a los potenciadores de NAD+ tiende a presentar el NAD+, el NMN y el NR como productos rivales, como si elegir entre ellos fuera como elegir entre dos fármacos distintos. Bioquímicamente ese planteamiento es incorrecto. Los tres convergen en la misma vía enzimática.
Las células mantienen su reserva de NAD+ principalmente a través de la vía de rescate, la ruta dominante en el tejido adulto frente a la ruta de novo minoritaria a partir del triptófano de la dieta. Tres entradas confluyen en un mismo paso enzimático compartido:
La nicotinamida (NAM), el producto de degradación del propio NAD+, es reciclada por la NAMPT (nicotinamida fosforribosiltransferasa) para dar NMN. Este es el paso limitante de velocidad de toda la vía, y se ha descrito que la actividad de la NAMPT disminuye con la edad en múltiples tejidos.
El ribósido de nicotinamida (NR) es fosforilado directamente a NMN por la nicotinamida ribósido cinasa 1 y 2 (NRK1/2), sorteando por completo la NAMPT. Esa es precisamente la razón por la que el NR resulta de interés en investigación incluso cuando la actividad de la NAMPT parece estar reducida.
El mononucleótido de nicotinamida (NMN), ya sea producido de forma endógena o aportado como suplemento, es el precursor final compartido. Las NMNAT1, 2 y 3 (tres isoformas localizadas en tejidos concretos: núcleo, aparato de Golgi y mitocondrias) añaden un grupo adenilo procedente del ATP para convertir el NMN en NAD+ (Covarrubias et al., Nat Rev Mol Cell Biol 2021, PMID 33353981).
Así que el NR y el NMN no son dos destinos
Son dos vías de acceso distintas hacia el mismo paso final de NMN a NAD+. La verdadera pregunta de investigación no es "NAD+ o NMN o NR", sino cuál de esas vías consigue en realidad introducir más molécula intacta en las células, y si elevar la reserva importa funcionalmente una vez que llega allí.
El NAD+ directo es un caso estructuralmente distinto: un dinucleótido (unos 663 Da, dos nucleótidos unidos por un puente pirofosfato), frente al mononucleótido único del NMN (unos 334 Da) y al nucleósido simple del NR (unos 255 Da, el más pequeño de los tres, que se cree que atraviesa las membranas mediante transportadores de nucleósidos junto con un mecanismo de atrapamiento intracelular impulsado por la NRK). El tamaño del NAD+ y su doble carga fosfato hacen que no pueda atravesar una membrana celular intacta por difusión simple, y no existe ningún importador dedicado confirmado para el NAD+ completo en células de mamífero. El NAD+ oral es degradado en gran medida por enzimas intestinales y la microbiota antes de que la absorción llegue siquiera a ser relevante.
Coenzima celular esencial que disminuye con la edad. Impulsa el metabolismo energetico en cada celula, activa las sirtuinas (genes de longevidad) y apoya la reparacion del ADN. Una molecula fundamental en la investigacion del envejecimiento y la longevidad.
Lo que realmente midieron los ensayos en humanos
A continuación se repasan los datos controlados en humanos para cada precursor: qué dosis se administró, durante cuánto tiempo y qué cambió.
Ribósido de nicotinamida (NR)
El primer ensayo farmacocinético en humanos con NR administró dosis orales únicas de 100, 300 y 1000 mg a sujetos humanos. Estableció que el NR es biodisponible por vía oral y produce un aumento dependiente de la dosis en el metaboloma de NAD+ en sangre, con un sujeto piloto individual en el que el NAD+ en sangre llegó a subir hasta 2,7 veces y, de forma crucial, sin la reacción de enrojecimiento (flushing) que provoca el ácido nicotínico (Trammell et al., Nat Commun 2016, PMID 27721479).
Un ensayo cruzado aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de 2x6 semanas, administró después 1000 mg/día de NR a adultos sanos de entre 55 y 79 años. El NAD+ en las células mononucleares de sangre periférica aumentó cerca de un 60 por ciento frente a placebo, y el NAAD, un biomarcador de síntesis más sensible, aumentó aproximadamente 5 veces. El régimen fue bien tolerado, sin cambios significativos en la presión arterial ni en la rigidez arterial, aunque estos eran objetivos secundarios y exploratorios, y el ensayo carecía de potencia estadística suficiente para detectar un efecto sobre ellos (Martens et al., Nat Commun 2018, PMID 29599478).
Un ECA de 12 semanas elevó después la dosis a 2000 mg/día de NR en 40 hombres obesos, resistentes a la insulina, de entre 40 y 70 años. Fue seguro, sin eventos adversos graves, pero la sensibilidad a la insulina, la disposición y oxidación de la glucosa, el gasto energético, el metabolismo de las grasas y la composición corporal permanecieron todos sin cambios frente a placebo: un resultado claramente negativo en eficacia pese a que el precursor hizo bioquímicamente lo que se esperaba de él (Dollerup et al., Am J Clin Nutr 2018, PMID 29992272).
El ensayo con NR más singular hasta la fecha es NADPARK, un ECA de fase I con 30 personas con enfermedad de Parkinson. El NR fue bien tolerado y produjo un aumento significativo, aunque variable, de los niveles de NAD cerebral (medidos por espectroscopia de resonancia magnética, MRS), junto con una reducción de marcadores inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo y un cambio clínico modesto y variable: uno de los pocos ensayos en humanos que muestra que un precursor puede elevar el NAD cerebral, no solo el NAD en sangre (Brakedal et al., Cell Metab 2022, PMID 35235774).
Mononucleótido de nicotinamida (NMN)
El primer estudio de seguridad aguda y farmacocinética del NMN administró dosis orales únicas de hasta 500 mg a 10 hombres japoneses sanos. Fue seguro, bien tolerado y metabolizado de forma eficiente, aunque se trató de un estudio pequeño, breve y sin datos de dosificación crónica (Irie et al., Endocr J 2020, PMID 31685720).
Un ECA de 10 semanas administró 250 mg/día de NMN a mujeres posmenopáusicas, con sobrepeso u obesidad, prediabéticas. Tanto la disposición de glucosa estimulada por insulina (mediante clamp) como la señalización de insulina en el músculo esquelético aumentaron frente a placebo, y genes de remodelación muscular como PDGFRB se sobreexpresaron. El peso corporal no cambió y no se reportaron efectos adversos (Yoshino et al., Science 2021, PMID 33888596).
Un ECA de 12 semanas con 250 mg/día de NMN en 30 adultos sanos encontró un aumento significativo del NAD+ en sangre total frente a placebo, sin efectos adversos: uno de los conjuntos de datos más limpios disponibles sobre que "el NMN oral eleva de forma fiable el NAD+ en sangre" (Okabe et al., Front Nutr 2022, PMID 35479740).
Un ECA de 60 días, con 4 brazos y rango de dosis (placebo, 300, 600, 900 mg/día) en adultos sanos de mediana edad encontró que el NAD+ en sangre aumentó de forma significativa en todos los brazos de NMN tanto en el día 30 como en el día 60 (p menor o igual a 0,001). La distancia recorrida en la prueba de marcha de seis minutos mejoró más con 600 a 900 mg/día, y los marcadores de edad biológica empeoraron con placebo mientras se mantuvieron estables con NMN, sin eventos adversos a ninguna dosis; los autores señalaron los 600 mg/día como un aparente punto óptimo (Yi et al., Geroscience 2023, PMID 36482258).
Un ECA de 6 semanas, con 4 brazos (placebo, 300, 600, 1200 mg/día) en 48 corredores aficionados no encontró diferencias significativas en el VO2max a ninguna dosis, pero el umbral ventilatorio y la eficiencia en la utilización de oxígeno mejoraron de forma dependiente de la dosis en las dosis media y alta. El NAD+ en sangre no se reportó en este ensayo, una limitación real dado que solo midió parámetros funcionales de ejercicio (Liao et al., J Int Soc Sports Nutr 2021, PMID 34238308).
Elevar el biomarcador no es lo mismo que el resultado funcional
Una revisión exhaustiva de los ensayos en humanos con NR y NMN resumió el campo sin rodeos: ambos son seguros, bien tolerados y elevan de forma fiable los niveles de metabolitos de NAD+ en sangre o plasma, pero "muchos ensayos clínicos hasta la fecha no aportan pruebas de que la suplementación oral de estos precursores de NAD+ elevara los niveles de NAD+ tisular", a diferencia de en sangre, y solo datos limitados e inconsistentes muestran beneficios funcionales clínicamente relevantes (Freeberg et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2023, PMID 37068054). Esa brecha entre sangre y tejido es la pregunta central sin resolver en todo este campo, y es exactamente la razón por la que un ensayo puede elevar los niveles de precursores de NAD+ y aun así reportar en el mismo artículo que nada cambió funcionalmente, como ocurrió en Dollerup (PMID 29992272).
Un metaanálisis que agrupó ensayos de NMN y NR en adultos con una edad media superior a 60 años no encontró efecto significativo del NMN sobre el índice de músculo esquelético, la fuerza de agarre, la velocidad de la marcha ni la prueba de levantarse de la silla 5 veces. El NR mostró resultados mixtos: mejoró la distancia de marcha solo en pacientes con enfermedad arterial periférica, y empeoró las puntuaciones de función física en pacientes con deterioro cognitivo leve. Los autores concluyeron que la evidencia actual no respalda el uso de NMN ni de NR para preservar la masa muscular, la función o prevenir la fragilidad en adultos mayores, un desafío directo a la suposición de "eleva el NAD+ y obtén un beneficio muscular" que sustenta la mayor parte del marketing de estos compuestos (Prokopidis et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2025, PMID 40275690).
NAD+ directo
El único estudio piloto farmacocinético disponible en humanos para el NAD+ directo infundió 750 mg por vía intravenosa durante 6 horas en 8 hombres sanos, con 3 controles con solución salina, y no incluyó objetivos de eficacia clínica. El hallazgo clave desinfla la suposición de "basta con infundirlo": el NAD+ infundido no elevó el NAD+ en sangre durante las primeras 2 horas, lo que sugiere una degradación extracelular o de primer paso considerable antes de que llegue al tejido (Grant et al., Front Aging Neurosci 2019, PMID 31572171). Si la infusión intravenosa de NAD+ intacto no eleva el NAD+ en sangre de forma directa, un producto de NAD+ oral, que además debe sobrevivir a las enzimas intestinales y a la degradación extracelular de primer paso, se enfrenta a un problema todavía mayor.
Peptido de senalizacion mitocondrial (16 aminoacidos) que imita los efectos del ejercicio a nivel celular. Activa AMPK, mejora la captacion de glucosa y potencia el metabolismo de grasas: una herramienta clave en investigacion metabolica y de longevidad.
Tetrapeptido (Ala-Glu-Asp-Gly) que activa la telomerasa, la enzima responsable de mantener la longitud de los telomeros. Uno de los peptidos mas estudiados en investigacion de longevidad, desarrollado por el Prof. Khavinson en el Instituto de Biorregulacion de San Petersburgo.
Tres conceptos erróneos que conviene abandonar
"El NMN tiene su propio transportador dedicado, así que entra mejor en las células que el NR." Esta afirmación se remonta a un único estudio de 2019 en intestino de ratón que proponía que la proteína Slc12a8 es un transportador de NMN dependiente de sodio (Grozio et al., Nat Metab 2019, PMID 31131364). Ese mismo año, una refutación directa del grupo de bioquímica del NAD+ de Charles Brenner reanalizó los datos de transporte y encontró que la metodología no era sólida (Schmidt and Brenner, Nat Metab 2019, PMID 32694648). Los autores originales defendieron sus datos en respuesta, de modo que la afirmación sigue siendo científicamente disputada, no confirmada. El modelo más conservador y ampliamente citado es que el NMN extracelular se desfosforila primero a NR, mediante la enzima CD73, antes incluso de entrar en las células, lo que significa que el NMN podría entrar en gran medida a través de la ruta del NR y no por un atajo propio y exclusivo.
"Un número de NAD+ en sangre que sube demuestra que el suplemento está funcionando donde importa." Como señala la revisión de Freeberg citada arriba, la mayoría de los ensayos en humanos confirman un aumento en sangre o plasma sin confirmar un aumento paralelo del NAD+ tisular (músculo, cerebro, hígado). Los modelos animales apuntan al NAD+ tisular, no al NAD+ en sangre, como el motor del deterioro relacionado con la edad (Covarrubias et al., PMID 33353981), pero ese vínculo causal no se ha establecido en ensayos en humanos. NADPARK (PMID 35235774) es uno de los pocos ensayos que mide el NAD cerebral directamente mediante MRS, y sí encontró un aumento, pero "significativo aunque variable", con solo un cambio clínico leve.
"Los goteros intravenosos o inyectables de NAD+ son la opción premium y más eficaz." Irónicamente, esta vía es la que cuenta con la evidencia en humanos más débil de las tres. Solo existen uno o dos pequeños estudios piloto, uno de los cuales muestra directamente que el NAD+ infundido no logró elevar el NAD+ en sangre en las primeras dos horas, y datos de tolerabilidad independientes apuntan a un perfil de efectos secundarios peor para el NAD+ infundido que el que muestran el NR o el NMN orales en sus registros de ensayos.
UE vs EE. UU.: un caso de estudio sobre por qué el estatus regulatorio no es una señal de calidad
Ni el NAD+, ni el NMN, ni el NR están aprobados por la FDA ni por la EMA como fármaco para ninguna indicación. El NR se ha vendido en EE. UU. y en la UE como suplemento dietético o ingrediente novel food (comercializado como Niagen y similares) sin el problema de cláusula de exclusión que sí afectó al NMN. El estatus del NMN en EE. UU. dio bandazos: en otoño de 2022 la FDA dictaminó que el NMN quedaba excluido de la definición de suplemento dietético, con el argumento de que primero había sido autorizado para investigación como fármaco antes de comercializarse como suplemento, lo que lo hizo técnicamente ilegal de vender en EE. UU. durante aproximadamente tres años. Tras una petición ciudadana de 2023 y una demanda del sector, la FDA revirtió su postura en septiembre de 2025, dictaminando que existía documentación de que el NMN se comercializaba como suplemento en EE. UU. ya en 2017, antes de la autorización IND. El NMN vuelve a ser legal como suplemento en EE. UU., pero el episodio deja una idea que conviene retener: ninguno de estos tres compuestos ha completado nunca una vía de aprobación como fármaco en EE. UU. ni en la UE, y las "clínicas de NAD+" intravenoso operan en un espacio de bienestar en gran medida no regulado, no en uno médicamente validado.
Seguridad, con honestidad
En todos los ECA en humanos citados aquí para el NR y el NMN orales, la tolerabilidad fue consistente: sin eventos adversos graves a las dosis estudiadas y sin anomalías clínicamente significativas en los análisis de seguridad de rutina, a lo largo de un período de ocho años y grupos de ensayo independientes en EE. UU., Japón, China, Dinamarca y Noruega. Junto a esa tranquilidad conviene añadir algunas salvedades honestas.
La duración de los ensayos es corta, la mayoría entre 6 y 12 semanas, y la dosificación oral crónica más prolongada encontrada aquí ronda los 90 días a 600-900 mg/día de NMN. La seguridad a varios años no está establecida, solo se infiere a partir de la tolerabilidad a corto plazo y del historial de seguridad más largo de la familia de la niacina y la nicotinamida en general. Los tamaños muestrales también son de pequeños a moderados, típicamente entre 10 y unos 48 participantes por brazo, con potencia estadística insuficiente para detectar eventos adversos raros.
El NAD+ directo, intravenoso o inyectado, presenta una señal distinta y menos tranquilizadora. El estudio piloto farmacocinético de Grant citado arriba no mostró un aumento temprano del NAD+ en sangre, y datos retrospectivos independientes, de tamaño reducido, describen síntomas gastrointestinales y de tipo cardiovascular de moderados a graves (enrojecimiento, opresión torácica, náuseas) que exigen ritmos de infusión lentos: un perfil de tolerabilidad distinto al que muestran los ensayos con NR y NMN orales descritos arriba.
Ninguno de los ensayos aquí citados abordó específicamente las interacciones farmacológicas, el embarazo, el uso pediátrico ni las señales de riesgo de cáncer a largo plazo. La biología del NAD+ y de la NAMPT se cruza con vías de proliferación celular, una precaución teórica que algunas revisiones plantean para poblaciones con cáncer activo o reciente, aunque ningún ECA aquí revisado la puso a prueba directamente.
El NAD+ en el contexto más amplio de la investigación sobre longevidad y mitocondrias
El metabolismo del NAD+ rara vez se estudia de forma aislada en la investigación sobre longevidad. Otros dos compuestos de nuestro catálogo tocan una biología adyacente, con la misma honestidad sobre la madurez de la evidencia aplicada aquí.
El MOTS-c es un péptido de origen mitocondrial estudiado principalmente como activador de la AMPK en modelos animales de fisiología metabólica y de ejercicio, adyacente al eje energético mitocondrial que también alimenta el NAD+, con datos de resultados en humanos todavía escasos o inexistentes. El epitalón se estudia en la literatura sobre geroprotectores, sobre todo trabajo ruso en animales y cultivo celular sobre la actividad de la telomerasa, una base de evidencia igualmente dominada por lo preclínico. Ninguno de los dos debe interpretarse como más validado que los datos sobre precursores de NAD+ descritos arriba: ambos son prometedores a nivel mecanístico y escasos en datos de resultados en humanos.
Para más información específicamente sobre el NAD+ y el envejecimiento cerebral, consulta nuestro artículo complementario: NAD+ 2026: envejecimiento, salud cerebral y lo que realmente muestran los estudios en humanos con NMN.
Función mitocondrial, metabolismo NAD+, mantenimiento de telómeros
Investigación sobre precursores de NAD+ y la vía de rescate
Investigación mitocondrial y metabólica
Investigación sobre geroprotectores y telómeros
Preguntas frecuentes
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