La recherche en langage clair

AOD-9604

De quoi il s'agit

L'AOD-9604 est un fragment synthetique et stabilise de l'extremite C-terminale de l'hormone de croissance humaine (Tyr-hGH 177-191, egalement appele le "domaine lipolytique"), concu pour reproduire l'effet brule-graisse de l'hormone de croissance sans augmenter l'IGF-1, ni l'activite favorisant la croissance, ni l'activite pro-diabetique. Il a ete etudie principalement comme agent anti-obesite (stimulant la degradation des graisses / lipolyse) et, plus recemment et a beaucoup plus petite echelle, comme injection de reparation du cartilage articulaire. Honnetete importante d'emblee : les plus grands essais d'obesite chez l'humain, y compris l'etude pivot de Phase 2b sur 24 semaines, n'ont PAS montre de perte de poids cliniquement significative par rapport au placebo, et le programme de developpement du medicament a ete abandonne.

Utilisation dans les études

Modèle: Rat (rats Zucker obeses)
Étudié pour: Obesite / lipolyse et prise de poids corporel
Dose: 0.5 mg/kg/day (published as 500 micrograms/kg body weight per day)
Schéma posologique: Une fois par jour
Voie d'administration: Orale
Durée: 19 jours

Effets mesurés: La prise de poids corporel a ete reduite de plus de 50 pour cent par rapport au temoin (15,8 +/- 0,6 g pris contre 35,6 +/- 0,8 g chez les temoins). Le tissu adipeux a montre une activite lipolytique accrue. Le test de clamp euglycemique n'a montre aucun effet indesirable sur la sensibilite a l'insuline.

Effets indésirables: Aucun effet indesirable rapporte dans cette etude ; specifiquement aucune alteration de la sensibilite a l'insuline

Sources: Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274-8.

Modèle: Souris (souris ob/ob genetiquement obeses et souris maigres C57BL/6J)
Étudié pour: Obesite : poids corporel, oxydation des graisses et lipolyse
Dose: Per-kg dose not stated in the abstract; delivered continuously by implanted mini-osmotic pump over the treatment period. Population: obese ob/ob mice and lean controls.
Schéma posologique: Perfusion continue via une mini-pompe osmotique
Voie d'administration: Sous-cutanee (pompe osmotique implantee)
Durée: 14 jours

Effets mesurés: L'AOD9604 a reduit de maniere significative la prise de poids corporel chez les souris obeses. Cela s'est accompagne d'une augmentation de l'oxydation in vivo des graisses et d'une augmentation des taux plasmatiques de glycerol (un marqueur de la lipolyse). Contrairement a la hGH de pleine longueur, l'AOD9604 n'a pas provoque d'hyperglycemie ni reduit la secretion d'insuline. Le resume rapporte des resultats directionnels sans valeurs numeriques par groupe.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude ; notamment aucune hyperglycemie et aucune baisse de la secretion d'insuline (contrairement a la hGH)

Sources: Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B, Summers R, Conway-Campbell B, Waters MJ, Ng FM. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(10):1442-9.

Modèle: Souris (souris obeses et souris knock-out pour le recepteur beta-3 adrenergique)
Étudié pour: Mecanisme du metabolisme lipidique : role du recepteur beta-3 adrenergique
Dose: Per-kg dose not stated in the abstract. Population: obese mice plus beta(3)-adrenergic receptor knockout mice used to probe the mechanism.
Schéma posologique: Injection quotidienne (administration chronique)
Voie d'administration: Intraperitoneale
Durée: 14 jours

Effets mesurés: L'AOD9604 a reduit le poids corporel et la masse grasse chez les souris obeses et a augmente l'expression de l'ARN du recepteur beta(3)-adrenergique (beta3-AR). Chez les souris knock-out pour le beta3-AR, les effets chroniques de perte de poids et d'augmentation de la lipolyse ont disparu, indiquant que l'effet chronique passe par la voie du beta3-AR. La depense energetique aigue et l'oxydation des graisses pouvaient encore augmenter chez les knock-out. Le resume donne des directions qualitatives, pas des chiffres par groupe.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude

Sources: Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182-9.

Modèle: Lapin (blanc de Nouvelle-Zelande, n=32 ; arthrose du genou induite par la collagenase)
Étudié pour: Arthrose du genou / reparation du cartilage
Dose: 0.25 mg per knee per injection (absolute per-joint dose; body-weight-normalized dose not reported)
Schéma posologique: Injection intra-articulaire hebdomadaire, avec ou sans acide hyaluronique, pendant plusieurs semaines
Voie d'administration: Injection intra-articulaire (echoguidee)
Durée: Traitement sur environ 4 a 7 semaines ; evaluation a 8 semaines apres l'induction de l'arthrose

Effets mesurés: Les scores de lesions du cartilage morphologiques bruts et histopathologiques etaient significativement plus mauvais dans le groupe solution saline que dans les groupes AOD9604, acide hyaluronique et AOD9604+acide hyaluronique. L'association AOD9604 plus acide hyaluronique a donne les meilleurs scores de lesions (les plus bas) et la plus courte periode de boiterie, indiquant une regeneration du cartilage amelioree par rapport a la solution saline.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude

Sources: Kwon DR, Park GY. Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model. Ann Clin Lab Sci. 2015 Summer;45(4):426-32.

Modèle: In vitro (incubations de serum et d'urine humains ; spectrometrie de masse)
Étudié pour: Detection antidopage et stabilite metabolique (l'AOD9604 est interdit par la WADA)
Dose: In vitro analytical study; AOD9604 spiked into serum/urine. Reported assay limit of detection 50 pg/mL in urine (not a per-kg therapeutic dose).
Schéma posologique: Incubation unique in vitro, pas un schema posologique
Voie d'administration: In vitro
Durée: Incubation en laboratoire (pas une duree in vivo)

Effets mesurés: Six metabolites candidats ont ete identifies. Un metabolite (sequence peptidique CRSVEGSCG) etait significativement plus stable que le peptide parent ou les autres metabolites, ce qui en fait un marqueur utile pour prolonger la fenetre de detection pour le controle antidopage. Une methode d'extraction en phase solide avec une limite de detection urinaire de 50 pg/mL a ete etablie.

Effets indésirables: Sans objet (etude analytique in vitro ; aucun sujet vivant)

Sources: Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D. Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Test Anal. 2015;7(1):31-8.

Solidité des données

La qualite des preuves est mitigee et les donnees d'efficacite chez l'humain sont negatives. Les preuves de PERTE DE POIDS les plus solides ne concernent que les rongeurs (Ng 2000, rats Zucker obeses ; Heffernan 2001 x2, souris obeses/knock-out) et datent d'environ 25 ans, les resumes sur les souris ne donnant que des resultats directionnels, et non des chiffres par groupe, et ne precisant pas la dose par kg (seule l'etude orale chez le rat Zucker dispose d'une dose publiee claire de 0,5 mg/kg/jour). Les trois etudes chez les rongeurs partagent un groupe d'auteurs australiens qui se chevauche (Ng et ses collegues, l'equipe a l'origine du programme commercial), elles ne constituent donc pas des replications independantes. Les preuves chez l'humain sont le point cle d'honnetete. L'AOD-9604 a fait l'objet de six essais finances par l'entreprise menes par Metabolic Pharmaceuticals (environ 900 sujets au total). L'essai pivot etait une etude de Phase 2b randomisee, en double aveugle, controlee contre placebo, sur 24 semaines, chez 502 adultes obeses (METAOD006 ; voie orale 0,25, 0,5 ou 1 mg/jour). Il n'a PAS produit de perte de poids cliniquement significative par rapport au placebo, et une etude de Phase 2b sur 12 semaines chez 300 sujets (METAOD005 ; 1 a 30 mg/jour) n'a egalement pas reussi a apporter un effet de perte de graisse robuste et significatif, apres quoi le developpement a ete abandonne (vers 2007). Un resume de presse anterieur de l'entreprise mettait en avant un groupe a 1 mg perdant environ 2,6 a 2,8 kg contre environ 0,8 kg sous placebo sur 12 semaines, mais cela ne s'est pas confirme comme un resultat cliniquement significatif dans l'essai pivot plus grand et plus long. RESERVE CRITIQUE : ces essais chez l'humain ne sont PAS indexes dans PubMed (publies sous forme de documents de conference et dans la revue non indexee Journal of Endocrinology and Metabolism, Stier et al. 2013, auteurs affilies au promoteur), ils n'ont donc pas pu etre cites ici avec un PMID verifie. L'article de Stier lui-meme etait un resume de SECURITE, et non un article d'efficacite, et rapportait que l'AOD-9604 etait bien tolere sans hausse de l'IGF-1, sans aggravation du glucose/insuline, et sans anticorps anti-medicament ; la litterature sur le dopage/la detection est uniquement in vitro. Les preuves sur l'arthrose proviennent d'une seule petite etude chez le lapin (n=32) et n'abordent pas du tout la perte de poids. En resume : l'efficacite anti-obesite chez l'humain est essentiellement negative, les signaux positifs sont animaux/in vitro et proviennent en grande partie d'un seul groupe lie au promoteur, et l'AOD-9604 est une substance interdite par la WADA.

Sources

Données d'études, usage de recherche uniquement. Aucun protocole humain établi.