La recherche en langage clair

Epitalon

De quoi il s'agit

L'Epitalon (egalement orthographie Epithalon, sequence Ala-Glu-Asp-Gly, abrege AEDG) est un peptide synthetique de quatre acides amines mis au point par l'equipe de Vladimir Khavinson a Saint-Petersbourg en tant que fragment actif minimal de l'extrait de glande pineale Epithalamine. Il a ete etudie principalement dans des experiences animales et cellulaires menees par des equipes russes en tant que candidat geroprotecteur, ou il aurait active la telomerase dans des cellules humaines en culture, modifie l'expression genique et prolonge modestement la duree de vie des rongeurs les plus longevifs tout en reduisant certains taux de tumeurs.

Utilisation dans les études

Modèle: Souris (souche SHR derivee de Swiss, femelles, 54 par groupe), cohorte de vieillissement
Étudié pour: Vieillissement et incidence de tumeurs spontanees (geroprotection)
Dose: Published as 1.0 microgram per mouse per injection. The paper did not report body weight; at a standard adult SHR mouse of about 25 g this is approximately 0.04 mg/kg (about 40 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Schéma posologique: 5 jours consecutifs chaque mois
Voie d'administration: sous-cutanee
Durée: De l'age de 3 mois jusqu'a la mort naturelle (environ 2 ans)

Effets mesurés: Aucun effet sur la duree de vie moyenne. La duree de vie des derniers 10% de survivants a augmente de 13.3% (P<0.01) et la duree de vie maximale de 12.3% par rapport aux temoins. Aucun changement de l'incidence totale des tumeurs spontanees, mais le developpement de leucemie etait 6.0 fois plus faible. La frequence des aberrations chromosomiques dans les cellules de moelle osseuse a chute de 17.1% (P<0.05). Le peptide a ralenti la perte liee a l'age du cycle oestral. Aucun effet sur la prise alimentaire ou le poids corporel.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude ; aucun effet sur le poids corporel ou la consommation alimentaire, les auteurs ont decrit l'administration a long terme comme sure.

Sources: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, et al. Effect of Epitalon on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female Swiss-derived SHR mice. Biogerontology. 2003;4(4):193-202.

Modèle: Rat (femelles, trois groupes sous differents regimes lumineux)
Étudié pour: Duree de vie et developpement de tumeurs spontanees sous lumiere standard, naturelle et constante
Dose: Published as 0.1 microgram per rat per injection. Body weight not reported; at a standard adult female rat of about 250 g this is roughly 0.0004 mg/kg (about 0.4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Schéma posologique: Une fois par jour, 5 fois par semaine
Voie d'administration: sous-cutanee
Durée: De l'age de 4 mois jusqu'a la mort

Effets mesurés: Sous lumiere standard jour/nuit : aucun changement de la duree de vie (resultat nul). Sous lumiere naturelle du nord-ouest de la Russie : duree de vie maximale prolongee de 95 jours et duree de vie moyenne des 10% les plus longevifs de 137 jours ; developpement tumoral significativement inhibe. Sous lumiere constante : duree de vie maximale prolongee de seulement 24 jours et moyenne des 10% superieurs de 43 jours, avec un effet negligeable sur les tumeurs. Le benefice etait donc limite a une seule condition d'eclairage.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude.

Sources: Vinogradova IA, Bukalev AV, Zabezhinski MA, Semenchenko AV, Khavinson VKh, Anisimov VN. Effect of Ala-Glu-Asp-Gly peptide on life span and development of spontaneous tumors in female rats exposed to different illumination regimes. Bull Exp Biol Med. 2007;144(6):825-30.

Modèle: Rat (males LIO non consanguins, 80 animaux en 4 groupes), cancer du colon induit chimiquement
Étudié pour: Carcinogenese colique induite par la 1,2-dimethylhydrazine (DMH)
Dose: Published as 1 microgram of Epitalon per rat per injection (carcinogen DMH given at 21 mg/kg). Body weight of the animals was not reported; at a standard adult LIO rat of about 250 g, 1 microgram is roughly 0.004 mg/kg (about 4 micrograms/kg). Per-kg figure is an approximation from a standard lab weight, not a reported weight.
Schéma posologique: 5 jours par semaine (DMH administree en injections hebdomadaires)
Voie d'administration: sous-cutanee
Durée: Pendant toute l'experience, ou seulement apres le carcinogene, ou seulement pendant l'exposition au carcinogene, selon le groupe

Effets mesurés: Des carcinomes coliques se sont developpes chez 90-100% des rats traites par la DMH dans tous les groupes. Le nombre moyen de tumeurs coliques par rat etait de 4.1 (temoin solution saline), 2.7 (Epitalon tout au long, significatif), 3.7 (Epitalon apres le carcinogene, non significatif) et 2.9 (Epitalon pendant le carcinogene, significatif). Dans le groupe traite tout au long, les tumeurs etaient plus petites et l'incidence et la multiplicite dans le colon ascendant et descendant etaient significativement reduites. Une tendance vers moins de tumeurs rectales et une inhibition des tumeurs jejunales et ileales a egalement ete rapportee.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude.

Sources: Anisimov VN, Khavinson VKh, Popovich IG, Zabezhinski MA. Inhibitory effect of peptide Epitalon on colon carcinogenesis induced by 1,2-dimethylhydrazine in rats. Cancer Lett. 2002;183(1):1-8.

Modèle: Culture cellulaire (in vitro), cellules souches mesenchymateuses gingivales humaines (hGMSCs)
Étudié pour: Differenciation neurogenique / expression genique pendant la neurogenese
Dose: 0.01 micrograms/mL. Using the AEDG molecular weight of about 390 g/mol this is approximately 2.6 x 10^-8 M (about 26 nM).
Schéma posologique: Ajoute au milieu de culture
Voie d'administration: in vitro
Durée: 1 semaine

Effets mesurés: L'AEDG/Epitalon a augmente l'expression de l'ARNm des marqueurs neurogeniques Nestin, GAP43, beta-Tubuline III et Doublecortin de 1.6 a 1.8 fois, avec des augmentations correspondantes au niveau proteique par immunofluorescence. La modelisation moleculaire a suggere que le peptide se lie aux histones de liaison H1/6 et H1/3 a des sites specifiques d'interaction avec l'ADN, propose comme mecanisme epigenetique.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude (in vitro ; aucun critere de toxicite).

Sources: Khavinson V, Diomede F, Mironova E, et al. AEDG Peptide (Epitalon) Stimulates Gene Expression and Protein Synthesis during Neurogenesis: Possible Epigenetic Mechanism. Molecules. 2020;25(3):609.

Modèle: Culture cellulaire (in vitro), fibroblastes pulmonaires foetaux humains telomerase-negatifs
Étudié pour: Activation de la telomerase et longueur des telomeres (vieillissement cellulaire / limite de Hayflick)
Dose: Molar concentration not stated in the published abstract; reported only as addition of Epithalon peptide to the fibroblast culture medium. Concentration could not be verified from the PubMed record.
Schéma posologique: Ajoute au milieu de culture au fil des passages
Voie d'administration: in vitro
Durée: Au cours des repiquages successifs (les temoins ont cesse de se diviser au passage 34)

Effets mesurés: L'ajout d'Epithalon a des fibroblastes foetaux humains telomerase-negatifs a induit l'expression de la sous-unite catalytique de la telomerase, l'activite enzymatique de la telomerase et l'allongement des telomeres. Dans le suivi associe, les cellules traitees par le peptide avec des telomeres re-allonges ont effectue environ 10 divisions supplementaires (atteignant le passage 44 contre 34 chez les temoins) et ont continue a se diviser, ce que les auteurs ont decrit comme un depassement de la limite de Hayflick.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude (in vitro ; aucun critere de toxicite).

Sources: Khavinson VKh, Bondarev IE, Butyugov AA. Epithalon peptide induces telomerase activity and telomere elongation in human somatic cells. Bull Exp Biol Med. 2003;135(6):590-2.

Solidité des données

Les preuves concernant l'Epitalon sont faibles et doivent etre interpretees avec prudence. Elles sont presque entierement precliniques (sur rongeurs et cultures cellulaires) et dominees par un seul groupe de recherche autour de Vladimir Khavinson dans un unique institut de Saint-Petersbourg, de sorte que la replication independante dans des revues occidentales a comite de lecture est rare. La plupart des rapports datent du debut au milieu des annees 2000, ne sont pas de grands essais randomises controles, et plusieurs ne paraissent pas dans des revues a fort impact. Les effets sur la duree de vie chez l'animal sont reels mais modestes et selectifs : chez les souris SHR (PMID 14501183), il n'y a eu AUCUN effet sur la duree de vie moyenne ni de changement du nombre total de tumeurs, seulement un effet sur les 10% les plus longevifs et sur la leucemie en particulier. L'etude sur les rats avec regimes lumineux (PMID 18856211) est un resultat mitige honnete, ne montrant essentiellement AUCUN benefice sur la duree de vie sous lumiere standard et un benefice uniquement sous une condition d'eclairage specifique, ce qui indique que l'effet est conditionnel plutot que robuste. Les deux articles sur la telomerase de cellules humaines (PMID 12937682 et son suivi) sont uniquement in vitro, n'ont pas rapporte la concentration du peptide dans leurs resumes, et l'allongement des telomeres en boite de culture n'etablit aucun benefice anti-age chez l'humain. L'etude sur la neurogenese (PMID 32019204) est une experience in vitro propre mais ne mesure que l'expression de genes/proteines marqueurs dans des cellules souches, et non un resultat clinique. Les doses animales dans ces articles ont ete administrees par animal (microgrammes par souris ou par rat), et non par kilogramme ; les valeurs par kg indiquees ici sont des approximations utilisant des poids corporels de laboratoire standards car les articles n'ont pas rapporte le poids des animaux. Surtout, il existe peu de preuves robustes issues d'essais sur l'Epitalon (le tetrapeptide) chez l'humain : les donnees souvent citees de "geroprotecteur" humain et de mortalite a 12 ans proviennent de l'Epithalamine, l'EXTRAIT de glande pineale, qui est une preparation differente et ne devrait pas etre presentee comme une preuve concernant le tetrapeptide. Aucun evenement indesirable grave n'a ete rapporte dans ces etudes, mais elles etaient de petite taille, a groupe unique ou de courte duree, et non concues pour evaluer la securite. Il n'existe pas de protocole posologique humain etabli et valide.

Sources

Données d'études, usage de recherche uniquement. Aucun protocole humain établi.