Retatrutide - Référence d'études

De quoi il s'agit

Le rétatrutide (LY3437943) est un peptide injectable à raison d'une fois par semaine développé par Eli Lilly qui active trois récepteurs à la fois: les récepteurs GIP, GLP-1 et du glucagon (un "triple agoniste"). Dans les études, il a été examiné pour la réduction du poids corporel dans l'obésité, le contrôle de la glycémie dans le diabète de type 2 et la réduction de la graisse hépatique dans la stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD).

Utilisation dans les études

Modèle: Souris (modèles d'allogreffe basés sur C57BL/6: cancer pancréatique KPCY et carcinome pulmonaire de Lewis, LLC)
Étudié pour: Progression du cancer associée à l'obésité (croissance des tumeurs pancréatiques et pulmonaires), plus effet sur le poids corporel
Dose: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Schéma posologique: Tous les deux jours, en commençant 14 jours avant l'injection des cellules tumorales et poursuivi; un groupe de sevrage distinct a été traité pendant 14 jours seulement
Voie d'administration: Sous-cutanée
Durée: Environ 2 semaines de prétraitement plus dosage poursuivi pendant la croissance tumorale (bras de sevrage: 14 jours)

Effets mesurés: Rapporte une réduction de 14 fois du volume de la tumeur pancréatique (KPCY) et une réduction de 17 fois du volume de la tumeur pulmonaire (LLC) par rapport aux témoins sous véhicule. Le poids corporel a chuté d'environ 38% par rapport à la valeur initiale dans le modèle pancréatique et d'environ 41% dans le modèle pulmonaire, atteignant un plateau après environ 2 semaines. Le bénéfice antitumoral aurait persisté après l'arrêt du médicament malgré la reprise de poids.

Effets indésirables: Aucun événement indésirable spécifique n'a été rapporté chez les souris traitées dans cette étude.

Sources: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Modèle: Humain, adultes obèses (IMC >=30, ou 27 à <30 avec une affection liée au poids); n=338, 51.8% d'hommes
Étudié pour: Obésité / perte de poids
Dose: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Schéma posologique: Une fois par semaine, avec escalade de dose (certains groupes ont commencé à 2 mg ou 4 mg)
Voie d'administration: Sous-cutanée
Durée: 48 semaines

Effets mesurés: Variation moyenne de poids à 48 semaines: placebo -2.1%; 1 mg -8.7%; 4 mg -17.1%; 8 mg -22.8%; 12 mg -24.2%. Proportion perdant >=15% du poids corporel: 2% placebo, 60% (4 mg), 75% (8 mg), 83% (12 mg).

Effets indésirables: Les événements indésirables les plus fréquents étaient gastro-intestinaux (nausées, diarrhée, vomissements), liés à la dose et le plus souvent légers à modérés. Les augmentations de la fréquence cardiaque liées à la dose ont culminé à 24 semaines puis ont diminué.

Sources: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Modèle: Humain, adultes atteints de diabète de type 2 (âge 18-75, HbA1c initiale 7.0-10.5%, IMC 25-50; HbA1c initiale moyenne 8.27%); n=281
Étudié pour: Diabète de type 2 (contrôle de la glycémie) et poids corporel
Dose: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Schéma posologique: Une fois par semaine, avec divers schémas d'escalade (comparateurs: placebo et dulaglutide 1.5 mg par semaine)
Voie d'administration: Sous-cutanée
Durée: Critère principal à 24 semaines, avec données à 36 semaines également rapportées

Effets mesurés: Réduction de l'HbA1c à 24 semaines: placebo -0.01%; 0.5 mg -0.43%; 4 mg -1.30 à -1.39%; 8 mg -1.88 à -1.99%; 12 mg -2.02% (dulaglutide -1.41%). Variation de poids à 36 semaines: 0.5 mg -3.19%; 4 mg -7.92 à -10.37%; 8 mg -16.34 à -16.81%; 12 mg -16.94%.

Effets indésirables: Des événements gastro-intestinaux légers à modérés (nausées, diarrhée, vomissements, constipation) ont été rapportés chez 35% (67/190) des participants sous rétatrutide au total, liés à la dose (plage d'environ 13% à 50% selon les doses), contre 13% sous placebo et 35% sous dulaglutide. Aucune hypoglycémie sévère et aucun décès.

Sources: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Modèle: Humain, adultes atteints de MASLD avec >=10% de graisse hépatique initiale (sous-étude de l'essai de phase 2 sur l'obésité); n=98
Étudié pour: MASLD / réduction de la graisse hépatique (et poids corporel)
Dose: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Schéma posologique: Une fois par semaine, avec escalade de dose
Voie d'administration: Sous-cutanée
Durée: 48 semaines (critère principal de graisse hépatique évalué à 24 semaines)

Effets mesurés: Réduction relative de la graisse hépatique à 24 semaines: placebo +0.3%; 1 mg -42.9%; 4 mg -57.0%; 8 mg -81.4%; 12 mg -82.4%. Normalisation de la graisse hépatique à <5% à 24 semaines: 0% placebo, 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg). Variation de poids à 48 semaines: placebo -0.1%; 1 mg -8.6%; 4 mg -16.3%; 8 mg -23.8%; 12 mg -25.9%.

Effets indésirables: Des événements gastro-intestinaux transitoires, généralement légers à modérés, étaient les événements indésirables les plus fréquents, plus fréquents dans les groupes 8 mg et 12 mg. Les fréquences par événement (nausées, diarrhée, vomissements) n'étaient pas détaillées séparément dans le texte accessible.

Sources: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Solidité des données

Résumé honnête: une étude présentée ici porte sur la souris (Marathe 2025, effets sur les tumeurs et le poids) et trois sont des essais cliniques humains de phase 2 (obésité, diabète de type 2, sous-étude MASLD). Les résultats sur le cancer chez la souris ne sont que des signaux précliniques précoces et ne doivent pas être transposés à l'homme. Les trois essais humains sont randomisés et contrôlés contre placebo, mais ils sont tous de phase 2 (stade intermédiaire), financés par l'industrie et rédigés en grande partie par des employés d'Eli Lilly et des investigateurs financés par Lilly, de sorte qu'un biais de financement doit être présumé. Conversions de doses: l'essai sur l'obésité (poids initial moyen 107.73 kg, vérifié sur ClinicalTrials.gov NCT04881760) et la sous-étude MASLD (poids initial moyen 110.2 kg, vérifié dans le texte intégral publié) ont fourni des chiffres en mg/kg fiables. Le poids corporel initial moyen rapporté par l'essai sur le diabète de type 2 n'était accessible dans aucune source que j'ai pu atteindre (le résumé et les tableaux de référence de ClinicalTrials.gov rapportent l'éligibilité selon HbA1c et IMC mais pas le poids en kg), de sorte que ses chiffres en mg/kg sont explicitement une estimation utilisant un poids supposé d'environ 95 kg, et non la moyenne rapportée dans l'article; à traiter comme approximatifs. L'étude de phase 1 initialement suggérée (Coskun 2022, PMID 35985340) a été vérifiée pour le titre/les auteurs/la revue/l'année, mais son résumé indexé ne comportait pas de données détaillées par dose et par effet indésirable, et le texte intégral était payant, je l'ai donc écartée au profit des trois essais de phase 2 ancrés sur le poids afin d'éviter de rapporter des chiffres non vérifiés. Important: il n'existe aucun protocole de dosage humain établi pour le rétatrutide, quelle qu'en soit l'utilisation; c'est un médicament expérimental non approuvé par l'EMA ou la FDA, et les doses hebdomadaires en mg ci-dessus sont des doses de recherche définies par les essais, et non un schéma recommandé. Tous les effets mesurés sont des résultats d'études, et non des promesses de bénéfice; les effets indésirables gastro-intestinaux étaient systématiquement liés à la dose dans les essais humains.