SS-31

Effets mesurés: Dans la cohorte à dose la plus élevée (0.25 mg/kg/h), versus placebo, le volume télédiastolique du ventricule gauche a diminué de 18 mL (P=0.009) et le volume télésystolique de 14 mL (P=0.005) à la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales sont survenues en fin de perfusion et étaient indétectables à 24 heures ; les variations de volume étaient corrélées à la concentration plasmatique maximale. Les doses plus faibles n'ont montré aucun effet significatif.

Effets indésirables: Aucun événement indésirable grave. La pression artérielle et la fréquence cardiaque sont restées stables dans toutes les cohortes.

Sources: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Effets mesurés: Augmentation dose-dépendante de la distance de marche de 6 minutes (P=0.014 pour la tendance). À la dose la plus élevée, les participants ont marché 64.5 m plus loin au jour 5 contre 20.4 m pour le placebo (P=0.053) ; dans l'analyse ajustée, l'amélioration était de 51.2 m contre 3.0 m pour le placebo (P=0.0297).

Effets indésirables: Aucune différence significative des critères de sécurité entre l'élamiprétide et le placebo ; aucune préoccupation de sécurité accrue rapportée.

Sources: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Effets mesurés: Critère principal manqué : la distance de marche de 6 minutes était de 398.3 m sous élamiprétide contre 378.5 m sous placebo, une différence de 19.8 m (IC à 95% -2.8 à 42.5 ; P=0.0833). Signaux secondaires, nominalement significatifs : moins de fatigue totale (P=0.0006) et moins de fatigue lors des activités (P=0.0018) à l'évaluation des symptômes PMM, ainsi que des améliorations sur Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) et l'évaluation globale du patient (P=0.0421). L'évaluation globale du médecin, le Triple Timed Up and Go et l'accélérométrie n'ont montré aucun changement significatif.

Effets indésirables: Les réactions au site d'injection ont été l'événement indésirable le plus fréquent (80%), majoritairement légères. Aucun événement indésirable grave ni décès.

Sources: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Effets mesurés: Critère principal manqué : la variation du volume télésystolique du VG entre l'inclusion et la semaine 4 ne différait pas du placebo (différence des moyennes 4 mg vs placebo -0.3 mL, IC à 95% -4.6 à 4.0, P=0.90 ; 40 mg vs placebo +2.3 mL, IC à 95% -1.9 à 6.5, P=0.28). Aucune différence significative dans la variation du LVESV ou de la LVEF entre le placebo et l'une ou l'autre dose.

Effets indésirables: Les taux d'événements indésirables liés au médicament à l'étude étaient similaires dans les trois groupes ; l'élamiprétide a été bien toléré.

Sources: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Effets mesurés: Chez les participants ayant terminé (n=15), la meilleure acuité visuelle corrigée s'est améliorée de +4.6 lettres (P=0.0032) et la BCVA à faible luminance de +5.4 lettres (P=0.0245) entre l'inclusion et la semaine 24. La surface d'atrophie géographique a tout de même augmenté (variation transformée par racine carrée +0.14 mm par autofluorescence du fond d'oeil, +0.13 mm par OCT). Il s'agissait d'une phase 1 non contrôlée en ouvert avec la sécurité comme critère principal ; les gains visuels étaient exploratoires.

Effets indésirables: Les 19 participants ont présenté au moins un événement indésirable non oculaire, tous légers (73.7%) ou modérés (26.3%) ; aucun événement indésirable grave. Deux se sont retirés pour des événements indésirables (une conversion en AMD néovasculaire, une réaction intolérable au site d'injection).

Sources: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Effets mesurés: Huit semaines de SS-31 ont largement inversé la dysfonction diastolique liée à l'âge chez les souris âgées : le rapport Ea/Aa (vitesse de l'anneau mitral diastolique précoce sur tardive) a augmenté et l'indice de performance myocardique a diminué vers des valeurs plus jeunes, tous deux significativement différents des témoins traités au sérum physiologique à 8 semaines. Le SS-31 a également normalisé la fuite de protons mitochondriale élevée, réduit les ROS mitochondriales dans les cardiomyocytes, réduit l'oxydation des protéines cardiaques et augmenté la phosphorylation de cMyBP-C Ser282. Le bénéfice était indépendant du changement d'isoforme de la titine et ne s'ajoutait pas chez les souris mitochondriales-catalase (mCAT), désignant la réduction du stress oxydatif mitochondrial comme le mécanisme partagé. Les valeurs numériques spécifiques de Ea/Aa et MPI sont rapportées dans les figures plutôt que dans le texte.

Effets indésirables: Aucun événement indésirable rapporté dans cette étude (le comparateur était des souris âgées perfusées au sérum physiologique).

Sources: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.