La recherche en langage clair

TB-500

De quoi il s'agit

La thymosine beta-4 (Tbeta4) est un peptide naturel de 43 acides amines qui sequestre l'actine. En recherche, elle a ete etudiee pour la reparation tissulaire : cicatrisation des plaies dermiques et corneennes, protection cardiaque apres une crise cardiaque, et secheresse oculaire. Les donnees cliniques et animales reposent presque entierement sur le peptide complet de 43 acides amines (codes medicament RGN-259 pour l'oeil et RGN-352 pour l'usage systemique/cardiaque). Le produit vendu sur les marches de recherche sous le nom de "TB-500" est commercialise comme le fragment liant l'actine de la Tbeta4 (souvent centre sur la sequence Ac-LKKTETQ) et n'est pas la molecule utilisee dans les etudes d'efficacite revues par les pairs ci-dessous. Il n'existe pratiquement aucun essai d'efficacite controle sur le fragment "TB-500" isole lui-meme, de sorte que les donnees presentees ici concernent la thymosine beta-4 de pleine longueur.

Utilisation dans les études

Modèle: Souris (C57BL/6), infarctus du myocarde aigu
Étudié pour: Rupture cardiaque et fonction cardiaque apres une crise cardiaque
Dose: 1.6 mg/kg/day
Schéma posologique: Administration continue via une minipompe osmotique implantee (chargee une fois, perfusion continue)
Voie d'administration: intraperitoneale
Durée: 7 jours ou 5 semaines

Effets mesurés: La Tbeta4 a reduit de maniere significative l'incidence de la rupture cardiaque post-infarctus et la mortalite precoce qui en resulte. Elle a reduit les cellules inflammatoires infiltrantes et les myocytes apoptotiques, abaisse l'activite gelatinolytique (MMP) et l'expression d'ICAM-1/p53, et augmente les cellules CD31-positives. Apres 5 semaines de traitement, elle a attenue la dilatation ventriculaire gauche, ameliore la fonction cardiaque, nettement reduit la fraction de collagene interstitiel et augmente la densite capillaire. Les valeurs de resultat en pourcentage n'etaient pas indiquees dans le resume.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude

Sources: Peng H, Xu J, Yang XP, Dai X, Peterson EL, Carretero OA, Rhaleb NE. Thymosin-beta4 prevents cardiac rupture and improves cardiac function in mice with myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014.

Modèle: Porc (Sus scrofa), ischemie-reperfusion myocardique globale par circulation extracorporelle
Étudié pour: Cardioprotection contre les lesions d'ischemie-reperfusion globale (resultat NEGATIF / nul)
Dose: 6 mg/kg
Schéma posologique: Deux doses intraveineuses : une au depart (avant l'ischemie) et une 360 minutes apres le debut du traitement
Voie d'administration: intraveineuse
Durée: Episode chirurgical unique (clampage aortique de 60 minutes) avec surveillance pendant 30 heures

Effets mesurés: Resultat negatif. La Tbeta4 n'a pas reduit la quantite de mort cellulaire des cardiomyocytes, et la fonction cardiaque ainsi que le flux sanguin myocardique global (evalues par IRM cardiaque et TEP) etaient similaires entre les groupes traites et temoins. L'effet cardioprotecteur predefini n'a PAS ete demontre.

Effets indésirables: A cette dose elevee, la Tbeta4 a montre des effets vasoconstricteurs sur les arteres mesenteriques et des effets vasodilatateurs sur les arteres coronaires, et une diminution de la fermete du caillot sanguin a ete observee en association avec des agents antiplaquettaires.

Sources: Stark C, et al. Systemic Dosing of Thymosin Beta 4 before and after Ischemia Does Not Attenuate Global Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury in Pigs. Front Pharmacol. 2016.

Modèle: Humain, adultes atteints de secheresse oculaire severe (y compris cas associes a la maladie du greffon contre l'hote)
Étudié pour: Maladie de secheresse oculaire severe
Dose: Topical 0.1% RGN-259 ophthalmic solution (about 50 micrograms of thymosin beta-4 per ~50 microliter drop). This is a topical eye drop, so a body-weight (mg/kg) conversion does not apply and patient body weight was not reported.
Schéma posologique: Six fois par jour, une goutte par dose
Voie d'administration: topique (ophtalmique)
Durée: 28 jours de traitement plus 28 jours de suivi (56 jours au total)

Effets mesurés: Essai de phase 2 randomise, en double aveugle, controle par placebo chez 9 patients. Au jour 56, le groupe Tbeta4 a montre une reduction de 35.1% de l'inconfort oculaire par rapport au vehicule (P=0.0141) et une reduction de 59.1% de la coloration corneenne totale a la fluoresceine par rapport au vehicule (P=0.0108), avec des ameliorations du temps de rupture du film lacrymal et du volume des larmes.

Effets indésirables: Rapportee comme sure et bien toleree ; aucun evenement indesirable specifique detaille dans le resume.

Sources: Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin beta4 significantly improves signs and symptoms of severe dry eye in a phase 2 randomized trial. Cornea. 2015.

Modèle: Souris (129 Sv), lesion corneenne par brulure alcaline
Étudié pour: Cicatrisation et inflammation corneennes apres brulure chimique (alcaline)
Dose: 5 micrograms per dose (5 microg in 5 microliter PBS) applied topically to the eye; body weight not reported and per-kg conversion is not applicable to a topical ocular dose
Schéma posologique: Deux fois par jour
Voie d'administration: topique (ophtalmique)
Durée: Jusqu'a 7 jours et plus apres la lesion

Effets mesurés: La Tbeta4 topique a accelere la re-epithelialisation corneenne a tous les points de mesure par rapport au temoin et a diminue l'infiltration de leucocytes polymorphonucleaires (PMN/neutrophiles) a 7 jours. Les niveaux d'ARNm de l'interleukine-1beta et des chimiokines MIP-1alpha, MIP-1beta, MIP-2 et MCP-1 etaient reduits de plusieurs fois des jours 1 a 7.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude

Sources: Sosne G, Szliter EA, Barrett R, Kernacki KA, Kleinman H, Hazlett LD. Thymosin beta 4 promotes corneal wound healing and decreases inflammation in vivo following alkali injury. Exp Eye Res. 2002.

Modèle: Souris (db/db diabetique), plaie de brulure dermique profonde du deuxieme degre
Étudié pour: Cicatrisation des plaies de brulure diabetiques
Dose: 5 mg/kg
Schéma posologique: Deux fois par semaine
Voie d'administration: injection intradermique pres de la plaie
Durée: 2 semaines

Effets mesurés: La Tbeta4 a ameliore les marqueurs de cicatrisation, notamment la fermeture de la plaie, la granulation et la vascularisation, et a reduit les niveaux du recepteur des produits terminaux de glycation avancee (RAGE) pendant la cicatrisation. Aucune valeur de pourcentage specifique n'a ete rapportee dans le resume.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude

Sources: Kim S, Kwon J. Thymosin beta 4 improves dermal burn wound healing via downregulation of receptor of advanced glycation end products in db/db mice. Biochim Biophys Acta. 2014.

Modèle: Rat, plaie cutanee de pleine epaisseur (plus keratinocytes de souris cultives in vitro)
Étudié pour: Cicatrisation des plaies dermiques (re-epithelialisation, contraction, angiogenese)
Dose: Applied topically and by intraperitoneal injection; the per-animal amount and body weight were not reported in the abstract, so a mg/kg value cannot be stated. The in vitro cell-migration assay was active with as little as 10 picograms of Tbeta4.
Schéma posologique: Appliquee au moment de la blessure (application topique et intraperitoneale unique/repetee)
Voie d'administration: topique et intraperitoneale
Durée: Evaluee a 4 et 7 jours apres la blessure

Effets mesurés: La Tbeta4 topique ou intraperitoneale a augmente la re-epithelialisation de 42% par rapport aux temoins salins au jour 4 et jusqu'a 61% au jour 7 ; la contraction de la plaie depassait les temoins d'au moins 11% au jour 7 ; le depot de collagene et l'angiogenese etaient renforces ; la migration des keratinocytes etait stimulee de 2 a 3 fois par rapport au milieu seul in vitro.

Effets indésirables: Aucun evenement indesirable rapporte dans cette etude

Sources: Malinda KM, Sidhu GS, Mani H, Banaudha K, Maheshwari RK, Goldstein AL, Kleinman HK. Thymosin beta4 accelerates wound healing. J Invest Dermatol. 1999.

Solidité des données

Evaluation honnete. (1) Inadequation de la molecule : chaque etude ci-dessous a teste la thymosine beta-4 complete de 43 acides amines (RGN-259 / RGN-352), PAS le fragment "TB-500" vendu sur les marches de recherche. Il n'existe pratiquement aucune litterature d'efficacite controlee sur le fragment TB-500 isole, donc appliquer ces resultats au TB-500 est une extrapolation, pas une preuve directe. (2) La plupart des donnees d'efficacite sont animales (souris, rat, porc) ou in vitro ; seuls les travaux sur la secheresse oculaire sont humains. (3) Les preuves humaines sont minces et exclusivement ophtalmiques : l'etude humaine la plus solide ici (PMID 25826322) est un essai RCT de phase 2 portant sur seulement 9 patients, statistiquement significatif pour les signes/symptomes de secheresse oculaire mais tres reduit ; des programmes ulterieurs plus larges de phase 3 sur la secheresse oculaire pour le RGN-259 ont donne des resultats mitiges et au moins un n'a pas atteint son critere d'evaluation principal, de sorte que le benefice oculaire n'est pas fermement etabli. (4) Des donnees negatives existent et comptent : l'etude porcine d'ischemie-reperfusion (PMID 27199757) etait un essai bien controle sur grand animal qui n'a trouve AUCUNE cardioprotection a 6 mg/kg IV et a montre des effets vasculaires et de coagulation dependants de la dose ; cela contredit les resultats cardiaques positifs sur petits rongeurs. (5) Le benefice cardiaque chez la souris (PMID 25015963) provient du modele rongeur d'un seul groupe de recherche et ne s'est pas traduit chez le grand animal ni chez l'humain. (6) La posologie d'une etude a l'autre est incoherente et dependante de la voie : les doses systemiques chez le rongeur vont de 1.6 mg/kg/jour (perfusion IP) a 5 mg/kg (intradermique) a 6 mg/kg IV (porc) ; les doses oculaires et de plaie topiques sont des quantites absolues en microgrammes qui ne peuvent pas etre converties en mg/kg. (7) Plusieurs resumes rapportent la direction de l'effet sans amplitudes numeriques (PMID 25230158, 25015963), et l'etude fondatrice sur les plaies chez le rat (PMID 10469335) n'a pas rapporte la dose par animal ni le poids corporel. Dans l'ensemble : peptide de reparation plausible sur le plan mecanistique avec des signaux reproductibles de cicatrisation cutanee et corneenne chez l'animal, un petit essai humain oculaire positif, mais un essai cardiaque negatif documente sur grand animal, aucune donnee de resultat systemique chez l'humain, et aucun protocole posologique humain standardise valide.

Sources

Données d'études, usage de recherche uniquement. Aucun protocole humain établi.