Stanchi con un GLP-1: cosa è stato davvero testato per NAD+ e MOTS-c, e cosa nessuno ha testato

Il nostro articolo su frequenza cardiaca, HRV e stanchezza copre già per intero i numeri sulla stanchezza da retatrutide, e sette articoli sul NAD+ più tre articoli sul MOTS-c su questo sito trattano quei composti per conto proprio. Nessuno risponde alla domanda qui posta: chi si sente svuotato con un farmaco della classe GLP-1 ricorre al NAD+ o al MOTS-c, e nessuno ha testato se questo serva a qualcosa. Quanto segue è ciò che gli studi hanno misurato, ciò che riporta il nostro corpus della community, incluse le segnalazioni che vanno contro questa pratica, esposto in modo chiaro e senza alcuna raccomandazione.

Cosa fanno davvero le persone

Il nostro corpus Reddit, i 12 mesi fino al 6 agosto 2026, copre 148.085 post da r/Retatrutide, r/tirzepatidecompound, r/Peptides, r/Biohackers, r/PeptideDiscussion, r/Semaglutide, r/BPC157 e r/sarmsourcetalk: un resoconto della community, non un campione scientifico.

All'interno dei 2.248 post sulla stanchezza, le menzioni per composto sono: MOTS-c in 74, NAD+ o NMN in 56, CJC-1295 o ipamorelin in 15, tesamorelin in 12 e sermorelin in 2. Questo articolo valuta solo NAD+, MOTS-c e sermorelin; il resto viene riportato solo come conteggio del corpus.

I 114 post si suddividono in r/Retatrutide 59, r/tirzepatidecompound 19, r/Biohackers 15, r/Peptides 14, r/PeptideDiscussion 6 e r/Semaglutide 1. Sette cluster di duplicati che coprono 15 post portano a circa 99-107 voci indipendenti invece di 114, un dato da tenere presente ovunque questo numero ricompaia più avanti.

Nove dei 114 riportano che il composto ha peggiorato la stanchezza, non migliorata. Solo dal titolo del thread, senza username né link: «Adding MOTS-c while in big deficit made me feel way worse. Normal or mitochondria issue?»; «Feeling tired/fatigued from Mots-C?»; «NAD+ dose weird side effect»; «Stacking»; «Tirz + NAD+ I'm feeling hungrier and more tired»; «Ss-31»; «2 MONTHS progress and details so far»; «Fatigue on 5 Amino 1hq?»; «Sensitive to peptides- advice.» Uno descrive una relazione dose-risposta che l'autore ha elaborato da solo: pesantezza ed esaurimento di breve durata 15-30 minuti dopo ogni somministrazione, che si risolveva quando riduceva la quantità. Si tratta dell'osservazione riportata dall'autore stesso, non di una raccomandazione, ed è l'unico dettaglio sul dosaggio della community ripetuto qui.

Altri thread descrivono la pratica in sé piuttosto che una segnalazione avversa: «Reta Tesa Mots-C might be the ultime shred stack»; «Energy loss after 6mo of Retatrutide»; «A Nod to NAD+.» La sezione 7 torna sul perché questi thread sono in disaccordo tra loro.

Cosa hanno registrato gli studi sulla stanchezza

La stanchezza è un evento avverso nominato con un comparatore nei dati del retatrutide e del semaglutide, mentre SURMOUNT-1 non l'ha elencata sopra la propria soglia di segnalazione. Ogni tasso qui sotto riporta il proprio denominatore e il proprio braccio di confronto.

I bracci di retatrutide sommano a una popolazione di sicurezza di 337, ma quel totale include i 70 partecipanti al placebo: il tasso nei bracci farmaco è 19 su 267 (7,1%), mai «22 su 337». Nessun termine di stanchezza, astenia, letargia o malessere compare tra i 174 termini di evento grave di SURMOUNT-1 in nessun braccio, e nessun termine di astenia compare accanto al conteggio di stanchezza di STEP 1.

Nulla di tutto ciò è una misurazione. Nessuno studio su retatrutide, tirzepatide o semaglutide ha usato uno strumento validato per la stanchezza (FACIT-Fatigue, PROMIS Fatigue, MFI-20) come esito prespecificato, e nove ricerche su PubMed che incrociano tutti e tre i farmaci con tutti e tre gli strumenti non restituiscono nulla di pertinente. Ogni numero sopra riportato è un evento avverso segnalato spontaneamente, non una scala che sia stata somministrata a qualcuno.

L'esito riferito dal paziente prespecificato più vicino a questo tema proviene dal programma sull'apnea notturna, non da quello sull'obesità: in due studi SURMOUNT-OSA di 52 settimane, i partecipanti trattati con tirzepatide hanno riportato punteggi di sonno, attività e qualità della vita significativamente migliori rispetto al placebo alla settimana 52 (PMID 40774158). Un'analisi post-hoc, solo sullo Studio 1, numericamente maggiore ma senza test di significatività riportato, ha trovato cambiamenti più ampi tra i partecipanti già affaticati al basale, ad esempio FOSQ Activity Level 0,33 contro 0,05 (PMID 42412744; sei dei suoi sette autori sono dipendenti del produttore).

Poiché questo è un negozio con sede nell'UE, vale la pena riportare l'etichetta UE. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto di Mounjaro elenca la stanchezza come reazione avversa comune (almeno 1 su 100, meno di 1 su 10 secondo la convenzione UE), con una nota a piè di pagina che precisa che «fatigue includes the terms fatigue, asthenia, malaise, and lethargy», molto comune in uno studio sugli esiti cardiovascolari e comune negli studi su gestione del peso, apnea notturna, insufficienza cardiaca e diabete, su una base di sicurezza di 15.169 adulti (informazioni sul prodotto UE, SmPC di Mounjaro). Quindi l'etichetta UE tratta la stanchezza come una reazione di classe attesa, anche nell'unico studio che non l'ha riportata sopra la propria soglia.

Quattro motivi di stanchezza che non sono una molecola mancante

La perdita di massa magra è un effetto di classe, non un riscontro isolato. Una metanalisi in rete di 22 studi randomizzati con 2.258 partecipanti, con ricerca condotta fino al 12 novembre 2024, ha trovato una variazione del peso corporeo totale di -3,55 kg, massa grassa -2,95 kg e massa magra -0,86 kg, con la perdita di massa magra pari a circa il 25% della perdita di peso totale, mentre la massa magra relativa come percentuale del basale non è risultata influenzata; tirzepatide 15 mg e semaglutide 2,4 mg erano le dosi più efficaci per la perdita di peso e di grasso e tra le meno efficaci nel preservare la massa magra (PMID 39719170). Nella sottopopolazione DEXA di STEP 1, la massa grassa totale è scesa di 9,3 kg con semaglutide 2,4 mg (n=83) contro 1,5 kg con placebo (n=39), e la massa magra corporea è scesa di 5,8 kg contro 1,8 kg. Per questi dati di registro non è stata individuata alcuna pubblicazione su rivista, e non riportano alcuna variazione del peso corporeo per il sottogruppo DEXA, quindi da essi non si può calcolare alcuna percentuale di quota di peso perso.

La deplezione di volume è riportata in etichetta. Il foglietto illustrativo statunitense del tirzepatide avverte del rischio di danno renale acuto da deplezione di volume: «There have been postmarketing reports of acute kidney injury, in some cases requiring hemodialysis, in patients treated with GLP-1 receptor agonists», per lo più in pazienti con reazioni gastrointestinali «leading to dehydration such as nausea, vomiting, or diarrhea» (informazioni di prescrizione USA).

Una ridotta assunzione di cibo comporta un proprio rischio di carenza di micronutrienti. Un consenso di esperti di endocrinologia, 13 esperti che producono 44 dichiarazioni, si apre affermando che questi farmaci «cause gastrointestinal adverse effects and alter dietary intake, leading to nutritional deficiencies and loss of muscle mass and bone density», e raccomanda una valutazione nutrizionale, proteine, micronutrienti, idratazione ed esercizio di resistenza. Si tratta di un'opinione di esperti, non di dati di studio; la citazione è un inquadramento di sfondo, non una dichiarazione votata (consenso di esperti).

La farmacovigilanza tratta la stanchezza come rumore, non come segnale. La più recente e ampia analisi del database degli eventi avversi della FDA per il tirzepatide, 67.305 casi su 144 segnali significativi, non elenca la stanchezza tra questi, nominandola una sola volta, nei suoi limiti, come soggetta a sovrasegnalazione da autosegnalazioni dei consumatori (PMID 41531800). Nel database europeo, la stanchezza ha raggiunto un segnale significativo in esattamente uno dei dodici confronti a coppie tra farmaci, semaglutide contro tirzepatide, mentre astenia e malessere non ne hanno mostrato nessuno (PMID 42356493).

Nulla di tutto ciò richiede una molecola mancante: un deficit energetico ampio e sostenuto è di per sé fonte di stanchezza.

NAD+: cosa sale e cosa no

Il NAD+ ematico sale in modo affidabile e dose-dipendente con i precursori orali. Uno studio randomizzato di 8 settimane in adulti sani sovrappeso ha trovato il NAD+ nel sangue intero aumentato del 22%, 51% e 142% a 100, 300 e 1.000 mg di nicotinamide riboside entro due settimane, senza differenze negli eventi avversi rispetto al placebo (PMID 31278280; finanziato dal produttore dell'ingrediente, due autori erano suoi dipendenti). Uno studio randomizzato del 2026 su 65 partecipanti sani in 14 giorni ha trovato che nicotinamide riboside e NMN, ma non la nicotinamide, aumentavano in modo comparabile il NAD+ circolante (PMID 41540253), e uno studio di Fase 1 su 6 partecipanti sani e 6 con malattia di Parkinson ha trovato che il NAD ematico raggiungeva un plateau dopo circa due settimane a 1.200 mg al giorno (PMID 41858901).

Il NAD+ muscolare non sale, il fatto più portante qui, ed è tre studi su tre.

I precursori orali innalzano il NAD+ ematico e i marcatori del turnover del NAD+ muscolare, ma nessuno studio umano qui esaminato ha mostrato un aumento del pool di NAD+ muscolare in sé.

Lo studio singolo più pertinente in questa letteratura è anche un risultato nullo. Trenta adulti sovrappeso o obesi dai 45 anni in su sono stati randomizzati 2 a 1 a un prodotto NMN microcristallino a 2.000 mg al giorno o a placebo per 28 giorni. Forza muscolare, affaticabilità muscolare, capacità aerobica e potenza nella salita delle scale non sono differite in modo significativo tra i gruppi, e sensibilità insulinica, grasso epatico e grasso intra-addominale non sono cambiati in nessuno dei due gruppi (PMID 36740954). Questo è l'unico studio randomizzato sull'uomo individuato che ha misurato l'affaticabilità muscolare sotto un prodotto NMN, in una popolazione, adulti sovrappeso o obesi di mezza età e anziani, vicina a quella di cui tratta questo articolo.

Altrove gli esiti sulla stanchezza sono nulli o si trovano accanto ai propri bracci placebo in movimento. Nel long COVID, uno studio di 24 settimane in cui il gruppo continuo ha ricevuto nicotinamide riboside a 2.000 mg al giorno per 20 settimane (58 partecipanti, randomizzati 2 a 1) ha innalzato il NAD+ da 2,6 a 3,1 volte e non ha trovato alcuna differenza tra i gruppi nella stanchezza (p = 0,59) né negli altri tre esiti misurati (PMID 41357333; finanziato dal produttore dell'ingrediente, con dichiarazioni di partecipazioni azionarie e di comitato consultivo). In 108 anziani giapponesi trattati con NMN 250 mg al giorno per 12 settimane in bracci mattutino o serale, il test del sit-to-stand ripetuto cinque volte è migliorato in tutti e quattro i gruppi, compresi entrambi i bracci placebo; il braccio NMN serale aveva semplicemente una dimensione dell'effetto maggiore (d = 0,72) rispetto al braccio placebo serale (PMID 35215405). Va letto come un segnale di tempistica rispetto a un placebo in movimento, non come una vittoria dell'NMN sul placebo.

Dove l'NMN ha effettivamente mosso un endpoint di performance, in 48 corridori amatoriali seguiti per 6 settimane, l'effetto era submassimale: le sottomisure della soglia ventilatoria sono migliorate alle dosi più alte, ma il consumo massimo di ossigeno e la potenza di picco non sono cambiati in nessun gruppo, e il NAD+ ematico non è mai stato misurato (PMID 34238308). Per il resto la sicurezza appare favorevole, con un'ironia: una revisione sistematica di 10 studi randomizzati con 489 partecipanti ha trovato che tutti gli studi inclusi riportavano alcuni effetti collaterali, i più comuni dolore muscolare e stanchezza (PMID 37971292), proprio il sintomo contro cui il composto viene proposto.

Niente testa davvero la domanda in questione. Nessuno studio randomizzato su NMN o nicotinamide riboside è stato condotto in persone che assumono un farmaco della classe GLP-1, in deficit calorico o durante una perdita di peso attiva. Il NAD+ iniettato è stato studiato nell'uomo per via endovenosa, in uno studio pilota di farmacocinetica con infusione di 6 ore (PMID 31572171) e in uno studio randomizzato controllato con placebo nell'insufficienza cardiaca ischemica (PMID 40954388), ma non è stato individuato alcuno studio pubblicato di farmacocinetica o di esito sull'uomo per il NAD+ SOTTOCUTANEO, e nessuno dei due studi endovenosi ha affrontato la stanchezza durante il trattamento con un farmaco della classe GLP-1. Vedi NAD+ vs. NMN vs. NR e vie di somministrazione e biodisponibilità del NAD+.

MOTS-c: il composto senza risultati umani pubblicati

Il MOTS-c è un peptide di derivazione mitocondriale codificato nella regione dell'rRNA 12S mitocondriale. Il suo articolo fondativo riporta che inibisce il ciclo dei folati e la biosintesi de novo delle purine, portando all'attivazione di AMPK, che il suo organo bersaglio primario «appears to be» il muscolo scheletrico, e che il trattamento con MOTS-c nei topi ha prevenuto l'insulino-resistenza dipendente dall'età e indotta da dieta ricca di grassi, e l'obesità indotta dalla dieta (PMID 25738459). Tre punti contano per quanto segue: l'affermazione sul bersaglio muscolare è mitigata dagli stessi autori, il verbo usato è prevenuto e non invertito poiché i topi erano trattati prima o insieme all'insulto metabolico, e nessun endpoint di stanchezza, energia, capacità di esercizio o endpoint umano compare in alcun punto dell'articolo, che inoltre non usa mai la frase «mitochondrial biogenesis».

I numeri di performance animale più forti arrivano con i propri risultati nulli allegati. Nei topi anziani, gli animali trattati con MOTS-c hanno corso 2 volte più a lungo e 2,16 volte più lontano rispetto agli animali non trattati, e il 17% dei topi anziani trattati ha raggiunto la fase finale di corsa a velocità più elevata, mentre nessuno del gruppo non trattato l'ha raggiunta (PMID 33473109). Nello stesso esperimento sui topi giovani dello stesso articolo, il MOTS-c ha migliorato la performance al rotarod ma non ha migliorato la forza di presa né l'apprendimento e la memoria nel labirinto, e la curva di sopravvivenza «trended towards increased median and maximum lifespan» senza raggiungere la significatività (p = 0,23). L'affermazione ampiamente diffusa secondo cui il MOTS-c prolunga la durata della vita non è ciò che quell'articolo riporta.

Nessuno studio pubblicato ha riportato la somministrazione di MOTS-c a una persona. Una ricerca su PubMed che incrocia MOTS-c con i tipi di pubblicazione uomo e studio randomizzato controllato restituisce quattro record, e ognuno di essi misura il peptide circolante endogeno come biomarcatore all'interno di uno studio su tutt'altro: stress da calore, trattamento con metformina, esercizio in sopravvissuti al cancro ed esercizio acuto. Uno studio interventistico sull'uomo esiste ora effettivamente nel registro: uno studio di Fase 2 sul MOTS-c sottocutaneo per la sensibilità insulinica in adulti con prediabete e sovrappeso o obesità, sponsorizzato da un'azienda di biotecnologie, con un inizio dello studio indicato al 2 febbraio 2026, un record pubblicato per la prima volta l'1 aprile 2026, uno stato di arruolamento in corso e nessun risultato pubblicato (NCT07505745). Quindi l'affermazione onesta non è che il MOTS-c non sia mai stato somministrato, ma che non esiste ancora alcuno studio completato, alcuna dose pubblicata, alcuna durata pubblicata né alcuna finestra di sicurezza pubblicata per il MOTS-c somministrato nell'uomo, e che lo studio registrato misura la sensibilità insulinica e non la stanchezza.

I dati osservazionali sull'uomo che esistono sono contrastanti. In uno studio randomizzato di esercizio di 16 settimane su 49 sopravvissute al cancro al seno, il MOTS-c circolante è salito in modo significativo rispetto al basale e alla cura abituale nelle partecipanti bianche non ispaniche (p < 0,01) ma non nelle partecipanti ispaniche (PMID 34413391). Dopo un singolo episodio di esercizio in 30 partecipanti, l'humanin è salita in modo significativo mentre il MOTS-c ha mostrato solo una tendenza non significativa (PMID 34351816).

Il dato umano più vicino al tema della stanchezza è un trascritto, non un peptide, e va contro una semplice narrazione di integrazione. Il sequenziamento dell'RNA dei monociti in quattro gruppi abbinati di 10 persone ha trovato il trascritto che codifica per il MOTS-c espresso a livelli più bassi nella sindrome da stanchezza da febbre Q e nella sindrome da stanchezza cronica rispetto ai controlli sani, con variazioni log2 fold change di -4,9 nella sindrome da stanchezza da febbre Q e di -4,4 nella sindrome da stanchezza cronica rispetto ai controlli sani, e di -3,2 nei controlli sieropositivi per febbre Q (PMID 31088495). La proteina è stata misurata solo per l'humanin, non per il MOTS-c: un trascritto endogeno più basso in una popolazione affaticata non è una prova che somministrare il peptide aiuterebbe.

L'unico studio che tocca sia un farmaco della classe GLP-1 sia il MOTS-c va contro questa pratica. In 163 pazienti con diabete di tipo 2 in trattamento con insulina, liraglutide, empagliflozin o la combinazione, «only treatment with SGLT-2i and GLP-1RA+SGLT-2i improved MOTS-c»: un agonista del recettore GLP-1 da solo non lo ha innalzato (PMID 40008510; osservazionale, con abbinamento per propensity score, non randomizzato). Vedi ricerca sul MOTS-c.

Sermorelin, il terzo nome

Il sermorelin è il terzo composto nominato accanto a NAD+ e MOTS-c nei thread della community sulla stanchezza da GLP-1, ed è quasi assente da entrambi i lati della documentazione. Compare in solo 2 dei 2.248 post sulla stanchezza nel nostro corpus, e non è stata individuata alcuna prova che lo colleghi a esiti di stanchezza o energia. Questo è l'intero riscontro: non uno studio nullo, non un segnale contrastante, semplicemente l'assenza di qualsiasi cosa pertinente.

Cosa riporta la community

Torniamo ai nove thread della sezione 1 che riportano che il composto ha peggiorato la stanchezza. Gli autori di quei post condividono uno schema di ragionamento: trattano la funzione mitocondriale come la spiegazione di come si sentono, ricorrono a un composto che agisce sui mitocondri, e argomentano a partire dal meccanismo piuttosto che da qualsiasi studio, per poi essere in disaccordo tra loro su se abbia aiutato, danneggiato o non abbia fatto nulla.

L'unica segnalazione di dose-risposta è quella dell'autore descritto nella sezione di apertura. Qualunque cosa abbia causato quello schema, farmacologica o un effetto da aspettativa affine al placebo, l'osservazione riportata dall'autore stesso resta tale; nulla nella letteratura sugli studi sopra riportata lo verifica, e nulla qui raccomanda una dose sulla sua base.

L'aspettativa è un fattore di confondimento documentato esattamente in questo ambito, non una liquidazione retorica. Il test del sit-to-stand dello studio giapponese sull'NMN è migliorato in ogni braccio, placebo incluso; solo l'entità del miglioramento, non la sua direzione, separava il farmaco dal placebo. Una community che argomenta a partire dal meccanismo, senza alcuno studio alle spalle di nessuno dei due composti in questo contesto, si trova vicina alle condizioni in cui compare questo tipo di placebo in movimento.

Cosa dovrebbe fare uno studio per rispondere a questa domanda

Finché uno studio non soddisfa tutti e quattro i requisiti, la domanda resta aperta.

Dove si collocano questi composti nel nostro catalogo

Domande frequenti

Fonti

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32. Internal analysis of a public Reddit archive, 148,085 posts from r/Retatrutide, r/tirzepatidecompound, r/Peptides, r/Biohackers, r/PeptideDiscussion, r/Semaglutide, r/BPC157 and r/sarmsourcetalk, 12 months to 6 August 2026.

Solo per uso di ricerca. Il NAD+, il MOTS-c e i composti della classe GLP-1 trattati in questo articolo, incluso retatrutide, tirzepatide e semaglutide, sono qui citati per il loro percorso di ricerca pubblicato. I prodotti venduti su questo sito sono forniti per la ricerca di laboratorio, non per la somministrazione a esseri umani o animali, e non come farmaci. Nulla in questo articolo è un'indicazione di dosaggio, protocollo o combinazione, e nulla qui afferma che un prodotto funzioni o che l'aggiunta di un composto cambi come una persona si sente sotto un altro.