CJC-1295 - Riferimento agli studi

Che cos'è

CJC-1295 e un analogo sintetico di 30 amminoacidi dell'ormone di rilascio dell'ormone della crescita (il frammento attivo hGRH/GRF 1-29). Si lega al recettore ipofisario del GHRH e induce la ghiandola a rilasciare ormone della crescita (GH), che a sua volta aumenta il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1). Quattro sostituzioni amminoacidiche lo proteggono dall'enzima dipeptidil-peptidasi-4, per cui dura piu a lungo del GHRH naturale. Esistono due forme distinte che non vanno confuse. (1) CJC-1295 CON DAC porta un complesso di affinita per il farmaco (un gruppo maleimidopropionile) che si lega in modo covalente a un tiolo libero dell'albumina serica circolante dopo l'iniezione. Questo estende la sua emivita plasmatica da minuti a circa 6 - 8 giorni, fornendo una stimolazione del GH di fondo sostenuta e non pulsatile e una somministrazione di tipo settimanale. E la forma utilizzata negli studi pubblicati di Teichman, Ionescu/Frohman e Alba e nel lavoro fondamentale di Jette sui ratti. (2) CJC-1295 SENZA DAC e la stessa sequenza GRF 1-29 modificata ma senza ancoraggio all'albumina, per cui agisce per breve tempo (da minuti a circa 30 minuti), comportandosi come la sermorelina e producendo un singolo picco di GH. Non esiste alcuno studio clinico controllato pubblicato sull'uomo che isoli la forma senza DAC; le prove sull'uomo riportate di seguito riguardano tutte la versione con DAC. CJC-1295 non e un farmaco approvato, non ha un dosaggio terapeutico umano consolidato ed e venduto solo per la ricerca di laboratorio. La WADA lo vieta nello sport.

Come è stato usato negli studi

Modello: Studio di farmacologia di Fase 1 sull'uomo in adulti sani (eta da 21 a 61 anni); due studi sequenziali, una singola dose ascendente poi piu dosi settimanali/bisettimanali
Studiato per: Testato come secretagogo a lunga durata d'azione di GH/IGF-1: l'analogo del GHRH ancorato al DAC poteva produrre aumenti sostenuti di GH e IGF-1 in persone sane, ed era tollerato
Dose: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Schema posologico: Dosi singole ascendenti nello studio 1; poi 2 o 3 dosi ripetute somministrate settimanalmente o ogni due settimane nello studio 2
Via di somministrazione: Iniezione sottocutanea
Durata: Finestre di follow-up di 28 e 49 giorni nei due studi

Effetti misurati: Una dose singola ha aumentato il GH plasmatico medio di 2 - 10 volte per 6 giorni o piu e l'IGF-1 medio di 1.5 - 3 volte per 9 - 11 giorni. L'emivita stimata di CJC-1295 era di 5.8 - 8.1 giorni. Con la somministrazione ripetuta, l'IGF-1 medio e rimasto al di sopra del basale per un massimo di 28 giorni. Gli effetti erano dose-dipendenti

Effetti collaterali: Non sono state riportate reazioni avverse gravi; il composto e stato descritto come sicuro e relativamente ben tollerato

Fonti: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Modello: Studio sull'uomo in uomini sani di eta compresa tra 20 e 40 anni, con prelievi di sangue notturni (12 ore) a intervalli di 20 minuti per mappare lo schema dei picchi di GH
Studiato per: Testato se la stimolazione di fondo continua della forma con DAC ad azione prolungata aboliva il normale schema pulsatile (a picchi) del rilascio di GH
Dose: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Schema posologico: Iniezione singola; campionamento eseguito circa 1 settimana dopo
Via di somministrazione: Iniezione sottocutanea
Durata: Una settimana tra la dose e la sessione di campionamento notturno

Effetti misurati: La pulsatilita del GH e stata preservata: la frequenza e l'ampiezza dei picchi erano invariate. Il GH minimo (tra i picchi) e aumentato di 7.5 volte (P inferiore a 0.0001), il GH medio totale e aumentato del 46% (P inferiore a 0.01) e l'IGF-1 e aumentato del 45% (P inferiore a 0.001). Quindi il GH aggiuntivo proveniva da un basale piu alto, non da picchi modificati

Effetti collaterali: Non sono stati riportati eventi avversi nell'abstract di questo studio

Fonti: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Modello: Topo knockout per il GHRH (GHRHKO, background C57BL), animali privi del proprio GHRH; il trattamento e iniziato a 1 settimana di eta ed e durato 5 settimane
Studiato per: Testato se la forma con DAC poteva ripristinare una crescita normale in topi incapaci di produrre GHRH, e come la frequenza di somministrazione influenzava il risultato
Dose: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Schema posologico: Tre gruppi dosati a intervalli di ogni 24 h, ogni 48 h o ogni 72 h
Via di somministrazione: Iniezione sottocutanea
Durata: 5 settimane

Effetti misurati: La somministrazione ogni 24 h ha prodotto peso e lunghezza corporei normali. La somministrazione ogni 48 h e ogni 72 h ha dato peso e lunghezza corporei maggiori rispetto al placebo ma non ha normalizzato completamente la crescita. La lunghezza di femore e tibia e rimasta normale nei gruppi a 24 h e 48 h. La massa magra relativa e il grasso sottocutaneo erano normali in tutti i gruppi trattati. Il trattamento ha aumentato l'RNA ipofisario totale e l'mRNA del GH, coerentemente con la proliferazione dei somatotrofi (cellule GH)

Effetti collaterali: Non sono stati riportati eventi avversi nell'abstract di questo studio

Fonti: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Quanto sono solidi i dati

Valutazione onesta: le prove sull'uomo per CJC-1295 sono scarse e in fase iniziale. Esistono solo due piccoli studi di Fase 1 sull'uomo, entrambi per la forma con DAC (ad azione prolungata), entrambi in parte firmati dallo sviluppatore ConjuChem e dal suo collaboratore L.A. Frohman, entrambi pubblicati nel 2006, e nessuno dei due era un ampio studio di efficacia. Hanno misurato endpoint farmacologici (GH, IGF-1, schema dei picchi, emivita), non un beneficio clinico, e hanno riportato solo la sicurezza a breve termine in volontari sani. Lo studio di Alba sui topi e quello di Jette sui ratti sono lavori preclinici meccanicistici, anch'essi legati allo sviluppatore. Non esistono dati di sicurezza a lungo termine sull'uomo, non esiste una dose umana approvata, e il profilo ad azione prolungata del DAC (elevazione del GH sostenuta e non pulsatile) e biologicamente diverso dal normale schema pulsatile del corpo, il che rappresenta una preoccupazione teorica per la sicurezza che non e stata studiata a lungo termine nell'uomo. Una cautela a parte: un primo programma clinico interrotto (una formulazione correlata di CJC-1295, CJC-1293) avrebbe riportato decessi negli studi, anche se cio non e documentato in questi registri sottoposti a revisione paritaria e non e incluso qui. Distinzione importante: praticamente tutti i dati pubblicati riguardano CJC-1295 CON DAC; la forma senza DAC (GRF 1-29 modificato) non ha uno studio clinico controllato dedicato sull'uomo ed e dedotta dalla farmacologia della classe della sermorelina. Le due cifre di dose umana sono pulite (gli articoli riportano direttamente i microg/kg, per cui non e stata necessaria alcuna conversione o ipotesi sul peso corporeo). La dose nei topi e una dose fissa di 2 microg per animale e non ha potuto essere convertita in dose per kg perche l'articolo non fornisce il peso corporeo; e riportata come pubblicata anziche ipotizzata. In sintesi: un segnale reale e verificabile che CJC-1295 aumenta il GH e l'IGF-1 negli esseri umani e negli animali, ma la base di prove e piccola, datata, guidata dallo sviluppatore, a breve termine e non costituisce una base per alcuna affermazione sulla salute.